203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203563B Chim. Acta, 32, 327 (1963)/ módszerével szintetizáltuk) 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát - 30 °C-ra hűtjük, s az oldathoz előbb 0,33 ml N-metü-morfolint, majd utána 0,29 ml etü-(klór-formiát)-ot adunk. Ezután 5 percig állni hagyjuk, majd 817 mg CF3COOH.H-D-Leu-NHC2H5 (amelyet Boc-D-Leu-NHC2Hs anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelésével állítottunk elő) és 0,83 ml trietü-amin 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet körülbelül -5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etü-acetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, utána vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. így üvegszerű termék alakjában 1,58 g hozammal kapjuk a 2) lépés cím szerinti vegyületét. VRK: Rf-értéke 0,68 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [a]D ± 0,5° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C30H44N6O6S összegképlet alapján: számított: C: 58,42, H: 7,19, N: 13,63%, talált: C: 58,29,H: 7,19,N: 13,40%. 3. lépés: Boc-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 előállítása 1,1 g CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 (amelyet ZCH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2Hs csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állítottunk elő), 983 mg Boc-Arg(Tos)-OH és 372 mg N-hidroxi-benzotriazol 4 ml dimetü-formamiddal készült oldatához 520 mg N-hidroxi-benzotriazol 4 ml dimetü-formamiddal készült oldatához 520 mg diciklohexü-karbodiimidet adunk jéghűtés közben, majd az elegyet hűtőszekrényben egy napon át keverjük, és utána szobahőmérsékleten szintén egy napig keverjük. A csapadék kiszűrése után kapott szűrletet betöményítjük, és a maradékot szüikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metanol és kloroform 1:15 arányú elegyével végezve a 3. lépés cím szerinti termékét 1,2 g hozammal kapjuk. VRK: Rf-értéke 0,64 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [a]D= -20,6° (c-1, metanol) Elemanalízis a C40H64N10O9S. H2O összegképlet alapján: számított: C: 52,72, H: 7,30, N: 15,37%, talált: C: 52,82, H: 7,22, N: 15,06%. 4. lépés: Boc- Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Leu- NHC2H5 előállítása 1,645 g Boc-Leu-OH.H20 12 ml dimetü-formamiddal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük, s hozzáteszünk előbb 0,726 ml N-metil-morfolint, majd 0,631 ml etü-(klór-formiát)-ot. Az elegyet 5 percig állni hagyjuk, s utána 4,986 g CF3COOH-Arg(Tos)CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 (amelyet Boc- Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezeléssel állítottunk elő) és 0,726 ml N-metü-morfolin 12 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és utána az elegyet körülbelül -5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etü-acetátban oldjuk, s az oldatot előbb vizes 11 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd utána vízzel mossuk. A szerves fázis betöményítése után kapott maradékot metanol és éter elegyével kezelve szilárd termék alakjában kapjuk a 4. lépés cím szerinti termékét 5,283 g hozammal, olvadáspont: 120-125 °C (bomlás közben). VRK: Rf-értéke 0,66 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [űc]D= -25,8 ° (c=l, metanol) Elemanalízis a C46H75N11O10S2 . CH3OH öszszegképlet alapján: számított: C: 54,36, H: 7,67, N: 14,84%, talált: C: 54,49, H: 7,63, N: 14,62%. 5. lépés: Boc-Phe- Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Leu- NHC2H5 előállítása 1,465 g Boc-Phe-OH 12 ml dimetil-formamiddal készült, -30 °C-ra hűtött oldatához 0,608 ml N-metü-morfolint és 0,528 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, 5 percen át állni hagyjuk, utána 4,691 g CF3COOH.H-Phe-Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-DLeu-NHC2H5 (amelyet Boc-Phe-Leu-Arg(Tos)CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelésével állítottunk elő) és 0,608 ml N-metü-morfolin 12 ml dimetüformamiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet körülbelül -5 °C-onként órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot előbb vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd utána vízzel mossuk. A szerves fázis bepárlási maradékát metanol és éter keverékével kezelve 5,072 g hozammal szilárd termék alakjában kapjuk az 5. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 127-132 °C (bomlás közben).VRK: Rf-értéke 0,66 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével. [a]D= -25,4° (c= metanol) Elemanalízis a C55H84N12O11S2 . CH3OH öszszegképlet alapján: számított: C: 56,76, H: 7,48, N: 14,18%, talált: C: 56,64, H: 7,33, N: 13,86% 6. lépés: Boc-CH3Tyr(Cl2Bzl)-Gly-Gly-OH előáüítása 9,09 g Boc-CH3Tyr(Cl2Bzl)OH ([a]D- -49° /c-1, etanol/, előáüítását Cheung és munkatársai /Can. J. chem. 55, 906 (1977)/ eljárásával végeztük) és 2,53 g N-hidroxi-szukcinimid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jégbe hűtjük, 4,12 g diciklohexü-karbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben keverjük. Az így képződött fehér, kristályos anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 2,91 g H-Gly-Gly-OH-t és 38 ml, 1,848 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, utána betöményítjük. A maradékhoz híg, vizes citromsavoldatot és etü-acetátot adunk, majd elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, bekoncentráljuk, és az így kapott terméket szüikagélből készült oszlopon kromatografál juk. Az eluálást metanol és kloroform 1:30 arányú elegyével végezzük. Az így kapót terméket éter és n-hexán elegyével kezelve 9,23 g hozammal, szüárd termék alakjában kapjuk a 6. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 70-80 °C (bomlás közben). VRK: Rf-értéke 0,79 (kifejlesztés metanol/ecet12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
