203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 559 B 2 0,45 ml száraz piridin 30 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 *C-ra hűtjük és 0,84 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük -10 *C-on. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon megkapjuk a kívánt triflátot, a metil-2,3,6-tri-(0-benzil)-4-dezoxi-4-trifluor-metil-szu lfonil-oximetü-a-D-glükopiranozidot. 22. példa 2,3,6-Tri-( O-benzil)-!, 5-didezoxi-l, 5-1(2,3,6- tri-(0-benál)-4-dezoxi-l-0-metil-4- a- D-gtükopiranozil)-metíl-imino/-D-glucit 1 g (1,64 mmól) metü-2,3,6-tri-(0-benzü)-4-dezoxi-4-trifluor-metilszulfonil-oximetil-a- D-glükopiranozid és 0,71 g (1,64 mmól) 2,3,6-tri-(0-benzil)-l,5- didezoxi-l,5-imino-D-glucit 60 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában melegítjük 48 órán át visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg egy habot nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán és etü-acetát grádiens-elegye) megkapjuk a kívánt amint, a 2,3,6-tri-(0- benzil)-l,5-didezoxi-l,5-/(2,3,6-tri-(0-benzü)-4-de zoxi-l-O-metü-4-a-D- glűkopiranozil)-metil-imino/D-glucitot hab formában. 23. példa l,5-Didezoxi-l,5-/(4-dezoxi-l-0-metil-4- a -D- glükopiranoól)-metíl-imno/~D~glucit 0,98 g (1,09 mmól) amin-2,3,6-tri-(0-benzfl)-l,5- didezoxi-l,5-/(2,3,6-tri-(0-benzü)-4-dezoxi-l-0- metü-4-a-D-$ükopiranozü)-metü-imino/-D-glucitot 20 ml metanolban feloldunk. 10 ml ciklohexánt és 0,8 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet 8 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: kloroform, metanol és víz gradiens elegye) megkapjuk a vár t amint, azl,5-didezoxi-l,5-/(4-dezoxi-l-0-metil-4-ct- D-glükopirauozü)-metü-imino/-D-glucitot amorf szüárd anyag formájában. lH NMR, 360 Hz, DzO (TSP), kémiai eltolódás ppm-ben: 1,92-2,05 (m, 1H); 2,17-2,3 (m, 2H); 2,61 (dd, Jjq|> 13,52Hz, 5,23Hz, 1H): 3,02 (dd, Jjjg« 13,6Hz, Jjjh- 7,49Hz, 1H); 3,26 (dd, J^- 11,73Hz, Jhh- 4,66Hz, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,52-3,62 (m, 2H); 3,64-3,68 (m, 1H); 3,71 (t, 9,6Hz, 1H); 3,75 (dd, Jhh- 12,41Hz, Jhh- 4,58Hz, 1H); 3,83 (dd, Jm- 12,27Hz, Jhh- 3,67Hz, ÍH): 3,88 (dd, Jhh- 12.77Hz, Jhh- 3,66Hz, 1H); 3,99 (dd, Jhh— 12,76Hz, Jhh— 2,31Hz, 1H), anomer proton a víznek megfelelő csúcs alatt helyezkedik el. A komplex szénhidrátok, például az a-glikozidázok hidrolízisét katalizáló enzimek az abszorpcióra nem képes szénhidrátokat abszorpcióra képes cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek gyors akciója, különösen magas szintű szénhidrát felvételt követően, akut magas vér-glükóz szinthez vezet, amely cukorbetegek esetében nemkívánatos jelenségeket okoz. Ezért régóta cél olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elhárítják az étkezési hibák okozta hiperglikémiát. Hasonlóképpen, az dhízottság esetében a magas vér-glükóz szintek szabályozásához is — hiszen a vércukor a szénhidrátok katalízise következtében zsírrá alakul — hasonló vegyületekre lenne szükség. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erőteljes és hosszú hatású a-glükozidáz inhibitorok; a szérum-glükóz szintek meghatározására szolgáló standard laboratóriumi vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy jól alkalmazhatók a szérum glükóz nem kielégítő felhasználása és/vagy túltermelése következtében fellépő betegségek esetében. Tehát, ezek a vegyületek jól használhatók a cukorbetegség és dhfzottság kezelésében. A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége az a mennyiség, amely a szérum glükóz mennyiségének — egy kontrolihoz viszonyított—csökkentéséhez szükséges az abszorpcióra képes glükózzá átalakítható szénhidrátok felvétele után. A betegnél alkalmazott dózis a betegség stádiumától, a beteg korától, méretétől és egyéb faktoroktól függ, amelyeket a kezelőorvosnak kell figyelembe vennie. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületeket orálisan 0,2- 20 mg/testtömegkg (MPK), előnyösen 0,5-5 MPK dózisban adhatjuk be. A vegyületeket előnyösen étkezési időben, orálisan, 25 mg—250 mg közötti hatósanyagot tartalmazó egységdózisokban vagy többszörös dózisokban adjuk be. Természetesen, az dhízottság kezdése esetén a dózist és a kezdés időtartamát a páciens kívánt tömegének megtartása határozza meg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibíciós tulajdonságokat mutatnak olyan glikozidáz enzimekkel szemben, amdyek alapvetőek a glikoprotein — főként a HÍV (gp 120) glikoprotein — oligoszacharid oldalláncok végső struktúrájának kialakításában. Megfelelő vizsgálati módszerek, például a reverz transzlcriptáz assay, immunofluoreszcencia mérések és dektronmikrosdrópos mérések alkalmazhatók a HÍV vírusok szaporodására gyakorolt hatás kiértékdésére és a dózistartomány meghatározására. A vírusellenes hatás bizonyítható vírusfertőzött betegek szérumával végzett immunofluoreszcenciás vizsgálatokkal. A HIV-vel kapcsolatos betegségek, valamint egyéb retrovírusos glikoprotein vonatkozású betegségek kezdésében, ellentétben a cukorbetegség és az elhízottság esetén alkalmazott orális beadási módtól, a vegyületeket célszerű parenterális úton beadni: a dózis tartományok megegyeznek az előzőekben a cukorbetegség és elhízottság kezelésében alkalmazott dózisokkal. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
