203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203559 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű «glükozidáz inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás új 1-dezoxi-nojirimicin-N-glikozil-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a-glukozidáz gátló tulajdonságúak és a cukorbetegség, az elbizottság, valamint a retrovírussal, főként a HÍV vírussal kapcsolatos betegségek kezelésében alkalmazhatók. A HÍV vírus az okozója a szerzett immunhiányos betegségnek, az AIDS-nek. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyűletek állíthatók elő, melyeknél n értéke 0 vagy 1; R jelentése 4-, 5- vagy 6-dezoxi-l-0-(l-4 szénatomos alkil)-giiko?il-csoport, vagy 4-, 5- vagy 6-dezoxiglikozil-csoport, ahol a glikozil-csoport lehet egy szénatomján keresztül kapcsolódó glükozil-, allozil-, altrozil-, gulozil-, idozil-, talozil-, ribozil-, arabinozil-, xilozil-, vagy lixozil-csoport. Az R-rel jelölt glikozil-csoport — mely furanózvagy piranóz- formájú — közvetlenül vagy egy - (CH^n" alkilén-hídon keresztül kapcsolódik az l-dezoxi-nojirimicin csoport nitrogén-atomjához a pentóz- vagy hexóz-gyűrű exociklikus vagy gyűrűs szénatomján keresztül, miáltal mindegyik egyedi glikozücsoportnak változatos helyzet-izomerjei képződnek Minden helyzetizomer előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletben az R glikozil-gyűrűk monoszacharidok, így például 6- vagy 4-glükozü-, 4-ribozü-, 4-arabinozil-, 4-xilozü-, 6-vagy 4-allozü-, 6-vagy 4-altrozü-, 6-vagy 4-gulozil-, 6-vagy 4-idozü-, 6-vagy 4-talozil- és 4-lixozil-csoport. A találmány szerinti eljárás során egy (II) általános képletű vegyüietet egy (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — melyeknél Bn jelentése 2-7 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoport, X jelentése halogénatom vagy trifluor-metánszulfonüoxi-csoport, n értéke 0 vagy 1, és R’ jelentése hidroxü-védett R csoport — majd a kapott (TV) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületről az 1-O-alkücsoportot eltávolítjuk. Részletesebben, egy hidroxü-csoportján megfelelően védett 1-dezoxi-nojirimicint (2) egy hidroxü-csoportján megfelelően védett aktivált glikozfl-csoporttal, előnyösen egy glikozü-trifláttal (glikozü-trifluormetánszulfonáttal) vagy -halogeniddel, előnyösen -jodiddal, kondenzálunk, de ugyanilyen jól alkalmazhatók a glikoal-bromidok és kloridok is. Azon esetekben, ahol az 1-dezoxi-nojirimicint egy trifláttal kapcsoljuk; a reakciót, a reakciópartnerek ekvimoláris mennyiségével, valamüyen alkohol- és vízmentes oldószerben, előnyösen valamüyen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, inert atmoszférában, előnyösen nitrogén vagy argon gázban, visszafolyató hűtő alatt melegítve hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 1 -3 nap. A kapott termékek ismert módon való izolálása és tisztítása után a védőcsoportokat eltávolítva megkapjuk a kívánt terméket. A debenzüezést ismert eljárásokkal, így katalitikus hidrogénezéssel, valamilyen megfelelő oldószerben, például etanolban, valamüyen katalizátor, így csontszenes paüádium jelenlétében könnyen végrehajthatjuk. A reakciót végrehajthatjuk fázistranszfer hidrogénezéssel is, cildohexán és metanol alkalmazásával. Azon esetekben, amikor a hidroxü-csoportok védelmére részlegesen vagy teljesen észtereket használunk, előnyös, ha először eltávolítjuk az észtercsoportot egy metanolban végzett alkáli-alkoxidos, például nátrium-metoxidos kezeléssel, ekkor az észter-csoportok elhidrolizálnak, majd az előzőekben ismertetett hidrogénezési eljárások valamelyikével eltávolítjuk a benzü-éter védőcsoportokat. Azon esetekben, amikor egy glikozü-halogenidet kapcsolunk össze az 1-dezoxi-nojirimicinnel, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a hidroxü-csoporton megfelelőenvédett reakciópartnereket száraz dimetü-formamidban (DMF) vagy más hasonlóan funkcionáló oldószerben, körülbelül 60-90 *C hőmérsékleten, körülbelül 12-36 óra reakcióidővel melegítjük, feleslegben vett gyenge bázis, például kálium-karbonátvagy molekulaszűrő jelenlétében. A reakcióban előnyösen a halogenidet mólfeleslegben (legfeljebb háromszoros mólfeleslegben) vesszük az aminhoz viszonyítva. Az előző reakciókat az A és B reakcióvázlatok szemléltetik. A reakcióvázlat A védőcsoport (2) + (3) (4) (5) CHQ3 eltávolítás B reakcióvádat gyenge bázis (6) + (2) (7) (8) 80 °C A reakciót általában a C reakcióvázlat szemlélteti: C reakcióvádat védőcsoport (2)+R’(CH2)nX (10) (1) eltávolítás A képletekben X jelentése halogenid (előnyösen jodid) vagy egy triflát, n- 0 vagy 1, R* jelentése hidroxüvédett glikozü-csoport, mint azt az (I) általános képletnél megadtuk, és a (2) vegyüle az A és B reakcióvázlat szerinti. Megfelelő hidroxü-védett glikozü-halogenidek (6) és -trillátok az olyan glikozü-származékok, ahol a hidroxü csoport észter vagy éter csoporttal védett. Előnyös észter-csoportok az acetátok vagy benzoátok, de maximálisan 6 szénatomos más alkanoü-csoportok is alkalmazhatók. Előnyös éter a benzü-éter. Ezek a védett vegyűletek az irodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A glikozü-triflátokat (melyek képviselője a (3) vegyület) standard módszerekkel áüíthatjuk elő, így valamely hidroxü-védett glikozidot trifluor-metil-szulfonsav anhidriddel reagáltatunk valamüyen klórozott szénhidrogén oldószerben, körülbelül -78 *C és -10 'C közötti hőmérsékleten, a reakcióidő körülbelül 1-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
