203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203559 B 2 3 óra. (Meg kell jegyezni, hogy az anomer szénatom, amely adott esetben éterezett vagy acilezett lehet, a (3) vegyület 1-es helyzetű szénatomja, amely szénatom egy éter-csoportot visel). A glikozil-halogenideket (melyek képviselője a (6) vegyület) ismert módszerekkel állíthatjuk elő, kiindulási anyagként valamüyen megfelelő hidroxü-védett glikozidot alkalmazunk, amely egy szabad hidroxflcsoportot visel. Ez esetekben az alkoholt aldehiddé alakítjuk Swem oxidációval (oxalil-kloridos kezelés dimetil-szulfoxidban és trietU-aminban), majd ezt követi egy in situ aldehid átalakítás olefinné Wittig reakcióval (egy „ilid"-en keresztül, amelyet metü-trifenilfoszfónium-bromidból, egy ekvivalensnyi n-butillítiummal, kálium-terc-butoxiddal vagy terc-butanollal való reakcióval tetrahidrofurában, szobahőmérsékleten, körülbelül 4-8 óra reakcióidővel állítunk elő). Az olefint megfelelő alkohol-származékává alakítjukhidroborálással (bór-dimetü-szulfidos kezeléssel, nitrogén atmoszférában, majd ezt követően hidrogén-peroxidos és nátrium-hidroxidos oxidációval). Az alkoholt mezUezzük (mezü-kloridos kezeléssel diklór-metánban, Net3 feleslegében -15 *C és 0 ’C közötti hőmérsékleten) és a mezilátot átalakítjuk halogenidjévé (éterben való, magnézium-halogenides kezeléssel, 0 *C-on), előnyösen jodiddá. Az 1-dezoxi-nojirimicint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2,3,6-tribenziloxi-D-glukonsav ß-laktämot bór-dimetü-szulfiddal redukáljuk, majd sósavgázzal kezeljük. Az alább kővetkező példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk, Az 1-3., 5-9. és 18-22. példák a kiindulási vegyületek előállítását mutatják be. 1. példa 2,3,6-Tri-(0-benzil)-l ,5-didezoxi-l ,5-imino-D -glucit 0,75 g (1,6 mmól) 2,3,6-tri(0-benzü)-5-dezoxi-D- glükonsav A-laktám (a 12-17. példák szerint előállított vegyület) 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,58 ml 10 mólos metil-szulfidos boránoldatot adunk 0 *C-on, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 15 percig 0 'C-on, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, végül egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük 0 *C-ra, a borán felesleget metanollal elbontjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hidrogén-ldorid gázzal kezeljük és 1 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etü-acetátban feloldjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Szilikagélen gyors folyadékkromatográfiát végzünk, etü-acetáttal eluálva 2,3,6-tri-(0-benzü)-l,5-didezoxi-l,5-imino-D-gluci tot kapunk, ezt metanolból kristályosítjuk. Termelés: 0,655g, 90%. Olvadáspont: 73-74 *C. 2. példa Metil-2,3,4-tri-(0-benzil)-6-0-trifluor-metilszulfonil- arD-glükopiranozid 0,56 ml száraz piridin 17,5 ml metüén-kloridban készült, -15 *C-ra hűtött oldatához 0,87 ml trifluormetánszulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet 15 percig -10 ’C-on keverjük, majd 1,2 g (2,58 mmól) metü-2,3,4-tri-(0-benzü)-a-D-glükopiranozid 5 ml metilén-kloridban készült oldatát /P. Kovac, V. Sklenar and C. Glaudemans, Carbohydr. Rés. 175, 201 (1988)/ adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük -10 *C-on, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Szilikagéles gyorsfolyadékkromatográfia (eluens: hexán-etilacetát 7:3 arányú elegye) után metü-2,3,4-tri-(0-benzü)- 6-O-trifluor-metü-szulfonil-a-D-glükopiranozidot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk. Termelés: 1,43 g, 93%. Olvadáspont: 44-45 *C. 3. példa 2,3,6-TH-(0-benzil)-l,5-didezori-l,5-/(2,3,4- tri-(0-benzil)-6-dezoxi-l-0-metil-6- a -D-glükopiranozH)-imino/-D-glucit 0,7 g (1,17 mmól) metil-2,3,4-tri-(0-benzil)-6-0- trifluor-metü-szulfonü-a-D-glükopiranozid és 0,509 g (1,17 mmól) 2,3,6-tri-(0-benzfl)-l,5-dídezoxi-l,5-imino-D-glucit 55 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát 48 órán keresztül melegítjük viszszafolytó hűtő alatt, nitrogén atmoszférában, az elegyet metüén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors f olyadékkromatográf ia (eluens: hexán/etU-acetát 6:4 arányú elegye) után 2,3,6-tri-(0- benzil)-1,5-didezoxi-1,5-/(2,3,4-tri-(0-benzil)-6-de zoxi-l-0-metü-6-a-D-glükopiranozü)-imino/-D-glucitot kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk. Termelés: 0,772g, 75%. Olvadáspont: 102-103 *C. 4. példa l,5-Didezoxi-l,5-/(6-dezoxi~l-0-metil-6~ ot-D -gliikopiranozil)-imno/-D-glucit 0,646 g (0,73 mmól) 2,3,6-tri-(0-benzü)-l,5-didezoxi-l,5V(2,3,4-tri-(0-benzil)-6-dezoxi-l-0-metil-óa-D-glükopiranozü)-imina/-D-glucitot 20 ml metanolban és 10 ml ciklohexénben feloldunk és l,2g20%os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet gázmentesítjük és 24 órán át melegítjük viszszafolyató hűtő alatt, argon atmoszférában. A katalizátort kiszűrjük, és metanollal mossuk kétszer. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben mossuk, a vizes fázist kétszer mossuk etü-acetáttal. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg egy habot nem kapunk. Szüikagélen 5 10 15 20 26 30 35 40 46 50 55 60 3
