203558. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás platina-komplexek előállítására
1 HU 203 558 B 2 veijük. A reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kicsapódott terméket vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott oxaláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben oldjuk, és az oldathoz azonos mennyiségben vagy feleslegben 1,1-ciklobután-dikarbonsavkalciumsót adunk. A reakciőelegyet 80 és 100 *C közötti hőmérsékleten, rendszerint 2-5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből a kicsapódott kalciumoxalátot szűréssel eltávoútjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a kicsapódott terméket vízzel mossuk és szárítjuk. A reakció termékeként (1) képletű l,l-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metíl)-pirrolidin]-platina(II) komplexet, vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk. A 3. reakcióvázlat szerinti ejárásban az (5) képletű tetrahalogeno-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina (IV) komplexet azonos mennyiségű 1,1-ciklobután-dikarbonsav-ezüstsóval reagáltatjuk. A reakcióterméket két ekvivalens ezüst-nitrát jelenlétében megfelelő redukálószerrel redukáljuk, a reakció termékeként 1,1 -ciklobután-dikarboxiláto-2[2-(amino-metil)-pir rolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk. A 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (3) képletű cisz-dikloro-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II) -komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpenzáljuk, és ekvimoláris mennyiségű 1,1-ciklobután-dikarbonsav-ezüstsót adunk hozzá. Az elegyet 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-60 *C-on rendszerint 0,5-4 ólán keresztül keverjük. A rewakcióelegyből a kicsapódott ezüst-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A csapadék formájában kivált terméket vízzel mossuk, és levegőztetés közben, rendszerint 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk. 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-piirolidin]-plat ina(ü)-t vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk. A találmány szerinti eljárással a rákellenes szerként használható l,l-ciklobután-dikarboxiláto-/2- (amino-metil)-pirrolidin/-platina(II)-t vagy annak optikailag aktív származékát rövid idő alatt, hatékonyan lehet előállítani. A találmány szerinti ejárás előnyei az alábbiak: (i) Az ismert eljárásban a (4) képletű dinitro-vegyület (3) képletű dikloro-vegyületből való előállításakor a feleslegben levő ezüstionok eltávolítása NaCl-os titrálással, több lépésben történik, ez a művelet rendkívül időigényes. A találmány szerinti eljárásokból ezt a reakciólépést kiküszöböltük, így az eljárás időszükségletét lényegesen csökkentettük. (ii) az ismert eljárásban az ezüst-klorid igen finom csapadék formájában képződik, és azt centrifugálással és szűréssel kell eltávolítani, ami sok munkát és időt, valamint speciális eszközöket - például Millipore szűrőt - igényel. A találmány szerinti 2., 3. és 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban is oldhatatlan anyag (ezüst-halogenid) keletkezik, de a részecskék a reakcióközegben agglomerálódnak, és méretük nagyobb. így igen egyszerűen eltávolíthatók Celite-tel és üvegszálas szűrőpapíron szűrve és az eljárás időigénye emiatt is csökken. (iii)Az ismert eljárásban a végterméket (azaz az (1) képletű platina-komplexet) á kiindulási (3) képletű dikloro-vegyületből két lépésben állítják elő. A találmány szerinti, 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (3) képletű vegyületből egyetlen lépésben tudjuk előállítani az (1) képletű vegyületeL Ennek eredményeként a teljes reakcióidő néhány órára csökken, szemben az ismert eljárásban szükséges néhány nappal. A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. 1. példa Tetrakloro[(R)-2-(amino-metil)-pirrolidin]platina(IV) előállítása 56.2 g (0,1 mól) nátrium-kloroplatinát(IV)-et vízben oldunk, és az oldathoz 220 ml, 19,3 g (0,11 mól) (R)-2-(amino-metil0-pirrolidin-di(hidrogén-klorid)-ot tartalmazó 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 19 ml tömény sósavoldatot és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtőalatt forraljuk. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 50 *C-on 5 órán keresztül szárítjuk. 34,4 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 240 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a Cj5Hj2N2Cl40t öszszegképlet alapján: számított C = 13,74%, H=2,77%, N=6,41%; talált: C = 13,80%, H=2,61 %, N=6,47%. IR-spektrum n KBrmax (cm1): 3220, 3170, 1580. 2. példa Tetrabromo-[(R)-2-(amino-metil)-pirrolidin]platina(IV) előállítása 30 _g (39,9 mmól) kálium-bromoplatinát(TV)-et 300 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 80 ml vizes oldatot, amely 3,51 g (87,7 mmól) nátrium-hidroxidot és 7,58 g (43,8 mmól) (R)-2-(amino-metil)-pirrolidin-di(hidrogén-klorid)ot tartalmaz. A szuszpenziót szibahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 15 ml 47%os hidrogén-bromidot és az elegyet 80 "C-on 20 percen keresztül keverjük. A reakciőelegyet 5 *C-on 20 percen keresztül keverjük. A reakciőelegyet 5 'C-ra hűtjük, és 1 órán keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk és 60 *C-on 2 órán keresztül szárítjuk. 23.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94%. Olvadáspont 263 "C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C5H12N2Br4Pt összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
