203558. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás platina-komplexek előállítására
1 HU 203 558 B 2 A találmány tárgya új eljárás platina-komplexek előállítására. A találmány közelebbről az (1) képletű 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II) és optikailag aktív származékai előállítására 5 vonatkozik, a fenti képletben a * a pirrolidingyűrű 2-es helyzetű szénatomjának aszimmetriás voltát jelzi. A találmány értelmében az (1) képletű platinakomplexet vagy annak optikailag aktív származékát 10 úgy állítjuk elő, hogy (a) egy négyértékű platinasavsót 2-(amino-metil)-pirroüdinnel vagy annak egy optikailag aktív származékával reagáltatunk, és a kapott tetrahalogeno(diamin)-platina(IV)-komplexet ezüst-oxaláttal, 15 és ezt követően 1,1-ciklobután-dikarbonsav kalciumsójával reagáltatjuk, vagy a kapott platina(IV)-komplex vegyületet 1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsójával reagáltatjuk, és a reakcióterméket redukáljuk. 20 A találmány értelmében a fenti (1) képletű platinakomplexet vagy annak optikailag aktív származékát úgy is előállíthatjuk, hogy (b) cisz-dikloro-[2-(aminometil)-pirrolidin]-platina(II)-t vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és a szusz- 25 penzióhoz hozzáadjuk az 1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsóját. A ciszplatina (CDDP) tumorellenes aktivitásának felderítése óta [Rosenberg és munkatársai: Nature 222, 385 (1969)] intenzív kutatómunka folyik antitu- 30 mór hatású platina-komplexek felfedezésére. így számos, különféle ligandumokat tartalmazó szerves platina-kompelxet előállítottak már, és vizsgálták tumorellenes aktivitásukat. Ezek közül különösen kiváló tumorellenes aktivitást mutatott az 1,1-ciklobután-di- 35 karboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolídin]-platina(n), és optikailag aktív származékai. Ezeket a platina-komplexeket a szokásos módon állították elő, például a J. Med. Chem. 21, 1315 (1978) irodalmi helyen, vagy az 59-139 360 vagy 54-46572 40 számon közzétett japán szabadalmi leírások stb szerint (lásd 61-76497 számon közzétett japán szabadalmi leírást), amelyet az 1. reakcióvázlattal szemléltethetünk. A reakcióvázlat képleteiben M jelentése hidrogénatom vagy nátriumatom, és a 45 * aszimmetriás szénatomot jelöl. A fenti ismert eljárás hátrányait az alábbiakban foglalhatjuk össze. (1) A kiindulási diaminból a kívánt végterméket három reakciólépésben állítjuk elő, míg a találmány 50 szerinti b) eljárással két lépésben kapjuk a kívánt végterméket (2) Az ismert eljárásban a kívánt vegyületeket dinitráto-platina-vegyületen keresztül állítják elő, dikloro-platinavegyület és ezüst-nitrát reagáltatásá- 55 val. A reakcióban keletkező AgCl csapadék centrifugálással és szűréssel való eltávolítása után a reakcióelegyben feleslegben levő ezüst-ionokat is el kell távolítani, a következő műveletsorral: 1) szűrletet koncentrálják, 60 2) koncentrált szűrletből vizes NaCl-oldattal kicsapják a feleslegben levő ezüst-ionokat, 3) a kapott AgCl-csapadékot leszűrik. A fenti 1) - 2) - 3) műveletekből álló műveletsort addig kell megismételni, amíg az elegyből teljesen eltávolítják a feleslegben levő ezüst-ionokat, ehhez legalább hatszor kell megmismételni a fenti utókezelést. A NaCl-ot azért kell több részletben, ismételt kezelésekkel hozzáadni a reakcióelegyhez a feleslegben levő ezüstionok eltávolítására, mert ha egyszerre adnak nagy mennyiségű NaCl-ot a koncentrált szűrlethez, a dinitráto-platina-vegyület is visszaalakul dikloro-platina-vegyületté. A NaCl vizes oldatát lassan, bírálással kell hozzáadni, hogy a NaCl túladagolást elkerüljék. Ezért az ismert eljárás rendkívül időigényes, mivel a dinitráto-vegyület előállítása önmaga sokkal hosszabb időt vesz igénybe, mint az összes többi reakciólépés, és a titrálási műveletet is rendkívül óvatosan kell végezni (lásd kísérleti példát). Kutatásaink eredményeként sikerült olyan eljárásokat kidolgoznunk az (1) képletű platina-komplex előállítására, amellyel a kívánt vegyület magas hozammal, rövid idő alatt állítható elő, ezáltal az ismert eljárás hátrányai elkerülhetők. A találmány értelmében az 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II) vagy optikailag aktív származéka előállítására három alapeljárást dolgoztunk ki, amelyekben sikerült elkerülnünk az ismert eljárás hátrányait. Az első eljárásban egy négyértékű platinasavsót 2- (amino-metil)-pirrolidinnel, vagy annak optikailag aktív származékával reagáltatunk, és a reakció termékeként kapott tetrahalogeno-(diamin)-platina(IV)komplexet ezüst-oxaláttal, majd 1,1-ciklobután-dikarbonsav kalciumsójával reagáltatjuk (2. reakcióvázlat). A második eljárás értelmében a kapott tetrahalogeno-(diamin)-platina(IV) komplexet 1,1-ciklobutándikarbonsav ezüstsójával reagáltatjuk, és a reakcióterméket redukáljuk (3. reakcióvázlat). A harmadik eljárás szerint a cisz-dikloro-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz l,l-ciklobután-dikart>onsav ezüstsójának hozzáadásával megindítjuk a reakciót (4. reakcióvázlat). A találmányt a fenti három eljárás alapján dolgoztuk ki. A 2-4. reakcióvázlat képleteiben M jelentése nátrium- vagy káliumatom, X jelentése halogénatom és * optikailag aktív szénatomot jelent. A találmány szerinti eljárásokat közelebbről alább ismertetjük. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (5) képletű tetrahalogeno-[2-(amino-metil)-piiTolidin]-platina (IV)-komplexet, vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 2 ekvivalens mennyiségű ezüst-oxalátot. A szuszpenziót 60 és 100 ’C közötti hőmérsékletöl 1-2 órán keresztül ke-2
