203557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogéncsoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képzett komplexeit tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
1 HU 203 557 B 2 t/C %, ezt az értéket használtuk az antitumor hatás mérésére. A komplex akkor tekinthető hatásosnak, ha a T/C% értéke 125. A fémkomplexek teszteredményeit a Dl. táblázatban foglaltuk össze. Ebben megadtuk az egyes komplexekkel elért maximális T/C %-ot, és a 5 hatást kiváltó dózist. Gyógyszerelöállítás Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a gyógyszereket oldékonyságuktól függően feoldottuk vagy szuszpendáltuk 0,9%-os nátrium-klorid oldatban. Alkalmanként 5%-os dextróz vizes oldatot, vagy 10%-os dimetü-szulfoxid 0,9%-os nátrium-kloriddal készített oldatát használtuk. A vegyületeket in vivo kezelésre úgy állítottuk elő, hogy feloldottuk vagy szuszpendáltuk vízben minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadása mellett. Előállítási példák A következő példákkal a vegyületek kémiai előállításának részleteit kívánjuk illusztrálni, valamennyi reakciót száraz nitrogén atmoszférában végeztük. Az l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán a kővetkezőkben difosz, és a cisz-l,2-bisz(difenü-foszfino)-etüén pedig dppen. 10 II. Táblázat Képlet-Vegyület-P388 szám szám E *i A X, X?1 n Y M Maximum T/C% dózis 12 TNO 343 P P m2)2 2 C104 Pd(ü) 178 200 13 TNO 344 P P (CH2)2-1 C104 IrO) 167 200 14 TNO 346 P P (CH^ Br-1 Br Co(II) 167 100 5 TNO 354 P P (CH^-2 no3 ní(H) 139 50 17 TNO 363 P P (CH^ a a 1 Cl Ph(ni) 133 50 19 TNO 404 P P (CH2)2-2 Clo4 No(H) 240 25 20 TNO 405 P P cisz-CH-CH Cl Cl 1 FeCl4(HI) Fe(m) 160 100 22 TNO 413 I » P (CH2)2 0 0 1 C104 Ir(ffl) 170 200 a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1. napon. Ha. táblázat Képlet-Vegyület-L1210 L1210/DDP0) szám szám D, ^2___A Xi X2 n Y M max.T/C% dózis8) maxT/C% dózis8) 14 TNO 346 P P (CH,), B - 1 Br Cofll) 100 200 NT-a) dózis mg/kg i.p. adagolva az 1. napon b) egy analóg L1210/DDP tesztje az analóg L1210 tesztjével együtt c) Nl-t nem vizsgáltuk. III. táblázat Képlet-Vegyület B16 szám szám D, d2 A X, x?, N Y M Maximum T/C% Dózis 12 TNO 343 P P (CH2)2 -2 ao4 Pd(H) 204 60 13 TNO 344 P P (CH2)2-1 ao4 ír® 150 20 5 TNO 354 P P (CHah --2 NO, Ni(H) 183 30 a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1 -9. napon b) a perjellel elválasztott számok külön végzett kísérletek eredményeit mutatják. 1. példa Bisz/l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/-kobalt(II) diperklorát (16. képletű TNO 358. sz. vegyület) 1,5 g (4,1 mmól) kobalt(II)perklorát-hexahidrát 40 ml acetonnal készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben 15 perc alatt 4,1 g (10,3 mmól) difosz 80 ml acetonnal készített szuszpenziójához. A kapott sárga szuszpenziót másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk. Termelés: 4,25 g sárga szilárd anyag (98,4%). Op.: 235-240 *C Analízis: számított: C: 59,21, H: 4,56, Cl: 6,73%, talált: C: 59,31, H: 4,67, Cl: 6,56%. 55 2. példa Bisz/l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/-ródium(I) perklorát (10. képletű TNO 316. sz. vegyület) 3,225 g (32,55 mmól) 3,35 ml acetü-acetont hozzáadunk8,2 (16,27 mmól) (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)- 60 klór-ródium(I) dimér 90 ml éterrel készített szuszpen5
