203557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogéncsoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képzett komplexeit tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
1 HU 203 557 B 2 ziójához. A szuszpenziót ezután lehűtjük -80 ’C-ra és 5,478 g (97,65 mmól) káliumhidroxid 19 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 30 perc leforgása alatt. Hűtés nélkül továbbkeverjük, amíg a szobahőmérsékletet el nem éri, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 25 ml vizet és 200 ml benzolt. A szerves fázist feldolgozva 8,4 g (83,3 t%) sárga szilárd anyagot kapunk, amely (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-acetil-acetonáto-ródium(I). 0,626 g (2,02 mmólÖ fent előállított (cisz,cisz-1,5- ciklooktadién)-acetü-acetonáto-ródium(I) és 0,278 g (2 mmól) 70%-os perklórsav 15 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához 1,67 g (4,2 mmól) difoszt adagolunk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott szuszpenziót 0,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, forráshőmérsékleten még 2 órát. Lehűtés után a térfogatot 10 ml-re csökkentjük, éjjel -20 °C-on tároljuk, a terméket leszűrjük, éterrel mossuk, diklór-metán és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. Vákuumban 50 'C-on szárítjuk. Termelés: 1,68 g narancssárga színű szüárd anyag (841%). Op.: 282 °C. Analízis: számított: C: 62,51, H: 4,81, Cl: 3,55,0:6,41 %, talált: C: 62,43, H: 4,83, Cl: 3,57,0:6,22%, 3. példa— referencia példa Bisz/l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/-diklór-ródi um(ni)-klorid (17. képletű TNO 363. sz. vegyület) 3,016 g (7,5756 mmól) difoszt részletekben hozzáadunk keverés közben 0,8 g (3,0388 mmól) ródium(H[)klorid-trihidrát 65 ml acetonnal készített forrásban lévő oldatához 15 perc alatt. A kapott barna szuszpenziót ezután forrás hőmérsékleten 3 óra boszszat keverjük. A majdnem tiszta oldatot ezután aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, a térfogatot 15 ml-re koncentráljuk, és lassan hozzáadunk étert, majd lehűtjük +3 ‘C-ra, így kapjuk a terméket, amelyet leszűrünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk. Termelés: 1,37 g sárga színű szüárd anyag (44,9%) Op.: 265-270 *C. Analízis: (+3 EtOH) számított: C: 60,88, H: 5,77, Cl: 9,30,0:4,20%, talált: C: 60,64, H: 5,68, Cl: 9,06,0:3,68%. 4. példa Bisz/1,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/-palládium(II) diperklorát (12. képletű TNO 343. sz. vegyület) 1,44 g (10 mmól) perklórsav 25 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0,97 g (1 mmól) 17. példa szerinti termék 20 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. Termelés: 0,83 g fehér szüárd anyag (75%) Op.: 328-333 *C (bomlik) Analízis (+1H20): számított: C: 55,75, H: 4,47, Cl: 6,33%, talált: C: 55,5, H: 47, Cl: 6,3%. 5. példa Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a vegyületeket oldékonyságuktól függően 0,9%-os nátrium-klorid oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Adott esetben 5%-os dextrózt adtunk hozzá vízben, vagy 10%-os dimetü-szulfoxidot 0,9%-os nátrium-kloridban. A vegyületeket az in vivo kezelés céljára oldva vagy szuszpendálva állítjuk elő minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadásával vízben. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (I) általános képletű vegyületet — ahol D,=D2= foszfor, A- (CH2)2 vagy cisz-CH-CH-, Xj-X2(ha mindkettő jelen van)- halogénatom vagy nitrát vagy X t +X2- peroxo, Y (ha jelen van)- halogenid, nitrát, perklorát vagy tetrahaloferrát(HI), n-0,1 vagy 2, M- Fe(H), Fe(HI). Co(II), Rh(I), Rh(m), Ir(I), ír (ül), Ni(H) vagy Pd(ü) — tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon kapott (I) általános képletű vegyületet (ahol D,, D2, A, Xj, X2, Y, n és M jelentése a fenti) gyógyászatüag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverjük és tumoreüenes gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 6
