203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 II. táblázat (Ib) általános képletű, fenollal helyettesített geminális difoszfonátok VegyüleK1 X2 — k d Z1 Z2 Z5 Z4 Op.vagyf.p. (Pa), *C Képlet8 30. 3-Me 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt b C21H36O7P2 31. 3-i-Pr 5-i-Pr 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 97-100 C751H38O7P2 32. 3-szek-Bu 5-szek-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 102-105 C24H42°7P2 33. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 120-121 <^24^42<-)7P2 34. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 0(i-Pr) 0(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) 131-132 C28H50°7P2 35. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 0(n-Bu) 0(n-Bu) 0(n-Bu) 0(n-Bu) 59-61 ^•32^58^7P2 36. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OH OH OH OH 135-137 C 37. 3-OMe 5-OMe 4-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 53-55 38. H 3,4-OCH2-0 0 OEt OEt OEt OEt b Ci7H2608p2 39. H 3,4-0(CH2)2-0 0 OEt OEt OEt OEt b Ci8H2808P2 40. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-Me 0 0 OEt OEt OEt OEt b ^24H440gP2 41. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-MeCO 0 0 OEt OEt OEt OEt b C26^4408P2 42. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt OBu OBu b C28H5o07P2 43. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 1 0 OEt OEt OEt OEt 141-143 C26H4407P2 45. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 0(CH2)30 OEt OEt b C23H48°7P2 46. 3-t-Bu 5-t-Bu 2-H 0 0 OEt OEt OEt OEt 143-145 ^24®42®7P2 47. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OMe OMe OMe OMe 95-96 C20^34°7P2 48. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 0(n-Pr) 0(n-Pr) 0(n-Pr) 0(n-Pr) 85-87 C28H50°7P2 49. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 OEt OEt O(i-Pr) O(i-Pr) 106-107 C26H4607P2 50. 3-szek-Bu 5-szek-Bu 4-H 0 0 O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) O(i-Pr) b C28H50°7P2 51. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H 0 0 0(CH,),0 0(CH,),0 207-213 C9.?.Hí407P2 a- C, H és F szerint elemezve, az eredmények az elméleti 0,4% határon belül b- oszlopkromatográfiával tisztítva c- NaOH-titrálással jellemezve d-IRés MS spektroszkópiával jellemezve Az (I) általános képletű geminális difoszfonátok farmakológiai aktivitása Rutinvizsgálatok során a geminális difoszfonátszármazékok számos farmakológiai aktivitást mutattak, amelyek közül legjellemzőbb a hipolipidémia (hipokoleszterinénia és/vagy hipotrigliceridénia). A di- 40 foszfonsav-származékok közül néhány gyulladásgátló aktivitást, néhány difoszfonát-észter pedig hipotenzív aktivitást mutatott. Diuretikus és pozitív inotrópiás aktivitás szintén megfigyelhető volt. Emellett feltételezhető, hogy a geminális difoszfo- 45 nátok antioxidáns és gyökmegkötő hatással is rendelkeznek, amely a szerkezetükben jelenlevő dialldl-hidroxi-fenil-csoporttal kapcsolatos. Ismeretes, hogy a szabad gyök megkötő hatással rendelkező vegyületek hatékonyan megakadályozzák a patológiás változást 50 számos, oxidativ stressz által kiváltott betegség esetén. A geminális difoszfonátok tehát potenciálisan használhatók például a következő betegségek kezelésére:- szöveti isémia, például szív és agy isémia,- izomdisztrófia, 55- krónikus obstrukciós tüdőbetegség,- vírusfertőzések,- öregkori karaktogenezis vagy- E-vitamin hiány. 60 A)Hipolipidémiás aktivitás Azzal a céllal, hogy esetlegesen hipolipidémiás hatóanyagokat találjunk, a találmány szerinti eljárással előállított új difoszfonátokat egereknek orálisan adagoltuk. Ennek a rágcsáló fajnak a plazma lipidszintje viszonylag közeli az emberéhez (általában több, mint 150 mg/100 ml). Például olyan egerek esetén, amelyek normális diétát kapnak, a plazma koleszterin és triglicerid szint 100 mg/dl körüli, míg patkányok esetén az összehasonlító érték közel 50 mg/100 ml. Aközelmúltban végzett kutatások során úgy találták, hogy az egér megfelelő modellként alkalmazható új hatóanyagok tesztelésére olyan hatóanyagokkal történő összehasonlítás esetén, amelyek ismeretesen hiperlipidémiás hatásúak emberre. (Effects of Fenofibrate, Gemfibrozü and Nicotinic Acid on Plasma Lipoprotein Levels in Normal and Hyperlipidemic Mice, a Proposed Model for Drug Screening. Olivier, P. és munkatársai, Atherosclerosis 70,107-114 /1988/). 1. Módszerek Minden vizsgálatban 30 db 25-35 g testtömegű OF1 törzsbeli egeret használtunk 5 db 6-os csoportba osztva. Négy csoport kapott vizsgálandó vegyületet, ületve referencia hatóanyagot, az ötödik csoport kontrollként szolgált. A vegyületeket dietü-éterben oldot-10
