203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 556 B 2 23. példa (28. vegyület) Tetraetil-4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-bu tűidén- 1,1-dif oszf onát 0,5 g (0,94 mmól) tetraetil-4-[3,5-di(terc-butü)-4- hidroxi-fenü]-l ,3-butadienilidén-l, 1-f oszf onát (43. vegyület) és 0,23 g 10% palládiumtartalmú aktívszén 25 ml jégecettel készült elegyét egy Parr-hidrogénező berendezésben 294,3 kPa hidrogéngáz nyomás mellett addig hidrogénezzük, míg további abszorpció nem figyelhető meg. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet azonos térfogatú vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 10%-os nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 0,4 g cím szerinti terméket kapunk (98%-os tisztaság gázkromatográfiásán). IR (film)- 3400 cm"1:0-H; 2940: alifás C-H; 1440: t-butil; 1250: P-O; 1020:P-0-C. NMR-spektrum (CDC13): 8- 6,96 (s, 2H): aromás H; 5,03 (s, 1H): OH; 4,24-4,10 (m, 8H): P-0-CH2-CH3; 2,52 (t, J-7Hz, 2H): Ph-CH^; 2,28 (t x t, J-6 és 24Hz, 5 1H): Ph-CH2-CH2-CH2-aíP2; 2,04-1,78 (2 x m, 4H): Ph-CH2-CH2-CH2-CHP2; 1,40 (s, lSH^t-QjH,; 1,28 (két átfedő t, J-7Hz, 12H): P-0-CH2-CH3. MS: 534 (M+). Kromatográfiásan és spektroszkópiásan ugyan- 10 ilyen vegyületet kapunk 3-(3,5-diterc-butil-4-hidroxi-fenil)-propil-bromid (o.p.- 52-54 *Q és tetraetümetüén-difoszfonát-nátriumsó benzolban történő reagáltatásával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 15 teket az I. és n. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat (la) általános képletű, fenollal helyettesített geminális difoszfonátok __ _r_ gyület X* —X5“ A B Z1 Z2 Zs Z4 Op.vagyf.p. (Pa), °C Képlet8 1. 3-Me 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt 190(6,67) C21H38°7P2 2. 3-i-Pr 5-i-Pr 4-H CH-, H OEt OEt OEt OEt 195(6,67) C22H40°7P2 3. 3-szek-Bu 5-szek-Bu 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt 200(6,67) C23H4407P2 4. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt 62-63 02^440^2 5. 3-t-Bu 5-t-Bu 4H s H OEt OEt OEt OEt 78-80 C23H42<-)7P2'S 6. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H CH2 H O(i-Pr) 0(i-Pr) 0(i-Pr) O(i-Pr) 104-105 C28H52°7P2 7. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H 0(n-Bu) 0(n-Bu) 0(n-Bu) 0(n-Bu) b C32H60°7P2 8. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OH OH OH OH 177-178 C 9. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H s H OH OH OH OH 183-185 C 10. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OMe OMe OMe OMe 77-78 11. 3-OMe 5-OMe 4-H ch2 H OEt OEt OEt OEt b d 12. 3-OMe 5-OMe 4-Me ch2 H OEt OEt OEt OEt 205(6,67) C19H34°9P2 13. 6-C1 3,4-OCH2 ch2 H OEt OEt OEt OEt 200(6,67) Cl7H97OClÄP, 14. 3-t-Bu 5-t-Bu H (CH2)2 H OEt OEt OEt OEt b C25H4607P2 15. 3-t-Bu 5-t-Bu Me ch2 Me OEt OEt OEt OEt b C26H48°7P2 16. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H so2 H OEt OEt OEt OEt 118-120 ^23^42^9P2^ 17. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H S(CH2)3 H OEt OEt OEt OEt b d 18. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt 0(n-Bu) 0(n-Bu) b C28H52°7P2 19. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt NMea NMe2 b C24H46N2°5P2 20. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H S(CH2)6 H OEt OEt OEt OEt b C29H54C>7P2 21. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 Et OEt OEt OEt OEt 107-110 C26H48°7P2 22. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H s H O(i-Pr) 0(i-Pr) 0(i-Pr) O(i-Pr) 106-108 C17H50°7P2 23. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H 0(n-Pr) 0(n-Pr) O(n-Pr) 0(n-Pr) 73-74 C28H52°7P2 24. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H 0-(CH2)3-0 0-(CH2)3-0 173-174 C22H36°7P2 25. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H OEt OEt 0(i-Pr) O(i-Pr) 59-60 C26H48°7P2 26. 3-szek-Bu 5-szek-Bu 4-H ch2 H 0(i-Pr) 0(i-Pr) 0(i-Pr) O(i-Pr) b C28IÍ52°7P2 27. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H ch2 H (X!H2H[^^"CH2CDCH2"CM62‘CH20 66-67 C26H44°7P2 28. 3-t-Bu 5-t-Bu 4-H (CH,), H OEt OEt OEt OEt b d a- C, H és P szerint elemezve, az eredmények az elméleti 0,4% határon belül b- oszlopkromatográfiával tisztítva c— NaOH-titrálással jellemezve d- IR és MS spektroszkópiával jellemezve 9
