203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 556 B 2 vázlat értelmében egy alkil-foszfit és egy halogén-metil-foszfonát között Arbuzov-reakciót végzünk vagy a H reakcióvázlat szerint a metüén-difoszfonát-etüésztert átészterezzük. Az említett két módszerrel olyan új (V) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Zl, Z2, Z3 és Z4 jelentése alkoxicsoport, vagy Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét elemanalízissel, infravörös (IR), tömeg (MS) és magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiával határoztuk meg. A vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával (szüikagél, diklór-metán és metanol vagy kloroform és metanol eluens-elegyek), gáz-folyadékkromatográfiával (metü-szilikon oszlop) vagy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (oktadecü-szilán C18 fordított fázisú oszlop) igazoltuk A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk Az I. és n. táblázatban n jelentése normál, i jelentése izo-, szék jelentése szekunder, t jelentése tercier. Az NMR-spektrumokban s jelentése szingulet, d jelentése dublett, t jelentése triple«, m jelentése multiple«. A hőmérsékletértékeket *C-ban adtuk meg, az olvadáspontok nem korrigáltak A forráspontok rövidutas desztillációval kapott értékeknek felelnek meg, amelyet golyós hűtős desztilláló berendezésben kaptunk A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa (7. vegyület) Tetrabutil-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etilidén-l,l-difoszfonát 2,48 g (0,3 mmól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzü-bromid 30 ml dioxánnal készült oldatát hozzáadjuk 12,5 mmól nátrium-tetrabutü-metüén-difoszfonát oldatához, amelyet nátrium-hidrid és tetrabutümetüén-difoszfonát ekvimoláris mennyiségéből 30 ml tetrahidrofuránban készítettünk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd víz és kloroform között megosztjuk A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szüícium-dioxid, kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 2,9 g (4,6 mmól, 56%) cím szerinti vegyületet kapunk IR (film): 2980 cm'1: alifás C-H; 1440: t-C4H9; 1240: P-O; 1020-970: P-O-C. NMR-spektrum (CDC13): 8- 7,05 (s, 2H): aromás H; 5,08 (s, 1H) OH; 4,1-3,95 (m, 8H): P-O-Q^-CjHy; 3,18 (t x d, J-7 és 16Hz, 2H): Ph-CHr; 2,66 (t x t, J-7 és 24Hz, 1H): Ph-CH2-CH; 1,60 (szextett, J-THz, 8H): P-O-CHaQfe-CaHj; 1,44 (s, 18H);t-C4H9; 1,38 (multiple«, J-7HZ, 8H): P-O-C^-CHz-CHa; 0,90 (2 x t, J-7Hz, 12H):P-0-C3H6-CH3. 2. példa (5. vegyidet) Tetraetü-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]-tiometüén-difoszfonát 2,43 g (8,43 mmól) tetraetü-metüén-difoszfonát 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 *C-on, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 5,3 ml (8,43 mmól) n-butü-lítium hexánnal készült 1,6 mól/1- es oldatához. A kapott oldatot azután hozzáadjuk 4,0 g (8,43 mmól) bisz[3,5-di(tercier-butü)-4-hidroxifenüj-diszulfid (T. Fujisawa és munkatársai, Synthesis 1972,624-625. helyen ismertetett módon előállítva) tetrahidrofuránnal készült 15 ml oldatához. Az elegyet -78 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 25 °C-on 3 napig keverjük Ezután 20 ml telített ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk, és az elegyet háromszor 40 ml dietil-éterrel extraháljuk A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilíciumdioxid, diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). Ilyen módon 2,2 g (4,2 mmól) sárga olajos terméket kapunk, amely lassan kristályosodik kitermelés 49%. op.: 78-80 *C. Elemanalízis a C23H42O7P2S összegképlet alapján: számított: C: 52,66, H: 8,07, P: 11,88, S: 6,11%, talált: C: 52,13, H: 7,77, P: 11,65, S: 6,62%. IR (film): 3600 + 3450 cm'1: OH; 1430: t-C4H9; 1250: P-O; 1040: P-O-C. NMR-spektrum (CDC13): 8- 7,5 (s, 2H): aromás H; 5,4 (s, 1H): OH; 4,35-4,2 (m, 8H): P-0-CH2CH3; 3,55 (t, J-21HZ, 1H): -CH-P03Et2; 1,45 (s, 18H): t-Q^H,; 1,35 (t, J-7Hz, 12H): P-0-CH2-CH3. MS: 524 (M+). 3. példa (4, vegyidet) Tetraetü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etüidén-1,1-difoszfonát 21,2 g (73,5 mmól) tetraetü-metüén-difoszfonátot szobahőmérsékleten hozzáadunk nátrium-hidrid ásványi olajjal készült 80%-os diszperziójához (2,2 g, 73,5 mmól), amelyet 70 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk A nátrium-tetraetü-metüén-difoszfonát fenti oldatához azután hozzáadjuk 20 g (66,8 mmól) 3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-benzil-bromid (H. Gross, H. Seibt és I. Keitel, Journal für prakt. Chemie, 317, (6), 890-896 (1975) szerinti módon készítve] 30 ml toluollal készült oldatát. Akapott elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, tiszta kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 21,3 g (63%) cím szerinti terméket kapunk op.: 62-63 *C. Elemanalízis a C24H4407P2 összegképlet alapján: számított: C: 56,90, H: 8,76, P: 12,23%» talált: C: 56,76, H: 8,53, P: 12,15%. IR (KBr): 3400 cm'1:0-H; 2850: alifás C-H; 1440: t-butü; 1240: P-O; 1040: P-O-C. NMR-spektrum (CDC13): 8- 7,1 (s, 2H): aromás H; 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 4
