203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 5,1 (s, 1H): OH; 4,15-4,05 (m, 8H): P-O-CH2-CH3; 3,18 (txd,J-6és 17Hz, 2H):Ph-CH2; 2,65 (tx t, J-6és 24Hz, 1H): Ph-CH2-CH; 1,45 (s, 18H): t-C^; 1,26 (kettő átfedő t,J«7Hz, 12H): P-0-CH2-CH3. 4. példa (13. vegyidet) Tetraetü-2-(3,4-metüén-dioxi-6-klór-fenU)-etüidén-1,1-difoszfonát 22 mmól nátrium-tetraetü-metüén-difoszfonát 15 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g (20 mmól) 6-klór-piperonü-kloridot. Az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd dietil-éter (3x20 ml) és víz (20 ml) között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, rövidutas desztillálóval 3,1 g (8,5 mmól, 43%) cím szerinti terméket kapunk fp.: 200 *06,67 Pa. IR (film): 2950 cm'1: alifás C-H; 1240: P-O.1030: p-o-c+och2o Elemanalízis a C17H27C108P2 összegképlet alapján: számított: C: 44,70, H: 5,96, P: 13,56, Cl: 7,56%, talált: C:44,51,H:6,21,P: 13,41, Cl: 7,65%. NMR-spektrum (CDQ3): 8- 6,76 (s, 1H): aromás H; 6,70 (s, 1H): aromás H; 5,84 (s, 2H): O-CHj-O; 4,10- 3,96 (m, 8H): P-O-O^CHj; 3,10-3,20 (m, 2H): Ph- CH2; 2,80 (t x t, J-7 és 24Hz, 1H): Ph-CH2CH; 1,12 (két átfedő t, J-7Hz, 12H):P-0-CH2CH3. 5. példa (30. vegyidet) Tetraetil-2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-metil-fenü) -etilidén-1,1 -difoszfonát Egy 500 ml-es reaktorba nitrogénatmoszférában 300 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk, és 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 25,5 g (145 mmól) titán-tetraldoridot, majd 10 g (52 mmól) 3-terc-butil- 4-hidroxi-5-metü-benzaldehidet (Nikiforov és munkatársai, Izv. Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962,1836-8; Chem. Abst. 58,7856f (1963) szerinti módon készítve). Ezután hozzáadunk 21 g (72 mmól) tetraetü-metilén-difoszfonátot, majd 22,9 g (290 mmól) piridint. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH-7 értékig mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Ilyen módo 18,5 g (40 mmól, 77%) cím szerinti terméket kapunk, amely GLC szerint tiszta. IR (film): 3400 cm’1: OH; 2950: alifás C-H; 1240: P-O; 1060:P-O-C. NMR-spektrum (CDQ3): 8- 8,2 (d x d, J-30 és 50Hz, 1H): Ph-CH-CP2; 7,7-7,6 (m, 2H): aromás H; 4,25-4,05 (m, 8H): P-O-CHjO^; 2,25 (s, 3H): CH3; 1,4 (s, 9H): t-C^; 1,35 és 1,2 (2 x t, 12H): P-0-CH2- CH3. 6 6. példa (33. vegyidet) Tetraetü-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenü]-eti lidén-l,l-difoszfonát Egy literes reaktorba nitrogénatmoszférában 700 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk. A 0 ’C-ra lehűtött oldószerhez hozzáadunk 96,5 g (0,51 mól) titán-tetrakloridot, majd 40 g (0,17 mól) 3,5-di(tercbutü)-4-hidroxi-benzaldehidet. Ezután cseppenként hozzáadunk 69,1 g (0,24 mÓL9 tetraetil-metüén-difoszfonátot, majd 97,6 g (0,97 mól) metil-morfolint, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakclóelegyet ezután víz és dietil-éter között megosztjuk, az éteres fázist semleges pH-ig mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, és az anyalúgot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, tiszta kloroform, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). A frakciók egyesítésével 53 g (0,11 mól, 92%) cím szerinti terméket kapunk. op.: 120-121 *C. Elemanalízis a C24H4207P2 összegképlet alapján: számított: C: 57,14, H: 8,39, P: 12,28%, talált: C: 56.89.H: 8,23,P: 12,05%. IR (KBr): 3200 cm*1: OH; 2850: alifás C-H; 1570: C-C; 1440:t-butü; 1240:P-O; 1060:P-O-C. NMR-spektrum (CDClj): 8- 8,25 (d x d, J-30 és 48Hz, 1H): Ph-CH-C-P2; 7,7 (m, 2H): aromás H; 5,65 (s. lH):OH;4,2-4,0(2xm,8H):P-O-QÍ2-CH3; 1,5 és 1,45 (2 x s, 18H): t-C^; 1,4 és 1,2 (2 x t, 12H): P-O-ch2ch3. 7. példa (38. vegyidet) Tetraetü-2-(3,4-metílén-dioxi-fenü)-etinilidén-l ,1-difoszfonát Nitrogénatmoszférában 200 ml 0 *C-os vízmentes tetrahidrofuránhoz cseppenként hozzáadunk 11 ml (100 mmól) titán-tetraklorídot. Ezután egymás után hozzáadunk 7,5 g (50 mmól) piperonalt 30 ml tetrahidrofuránban oldva, 14,4 g (50 mmól) tetraetü-metilén-difoszfonátot és 20,2 g (200 mmól) N-metü-morfolint az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 x 100 ml dietü-éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 13,7 g (32,6 mmól, 66%) cím szerinti terméket kapunk. IR (film): 2980,1560 (C-C), 1250 (P-O), 1030 (PO-Q. Elemanalízis a C17H2608P2 összegképlet alapján: számított: C: 48,58,H: 5,24, P: 14,74%, talált* C: 48,20,6,01,14,21%. NMR-spektrum (CDCI3): 8- 8,26-8,04 (dxd, J-48 és 30Hz, 1H): Ph-CH-C; 7,52 (s, 1H): aromás H; 7,28 (d, 1H): aromás H; 6,80 (d, 1H): aromás H; 5,98 (s, 2H): O-GHo-O; 4,15 és 4,05 (két m, 8H): P-O-CH2CH3; 1,30 és 1,16 (két 112H):P-0-CH2CH3. 8. példa (1. vegyidet) Tetraetü-2-(3-terc-butü-4-hidroxi-5-metU-fenü) -etüidén-1,1 -difoszfonát 11,4 g (24,6 mmól) tetraetü-2-(3-terc-butü-4-hidroxi-5-metü-fenü)-etenüidén-1,1 -difoszfonátot hozzáadunk 4,65 g (123 mmól) nátrium-tetrahidrido-bo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
