203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk. A (ül) általános képletű vegyület így képzett anionjával azután (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, és így az (la) általános képletű helyettesített difoszfonátokat kapjuk. A reakciót oldószerben, például hexánban, heptánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben vagy NJN-dimetil-formamidban hajtjuk végre. Az oldószereket önmagukban vagy elegyben alkalmazhatjuk, az oldószer megkívánt polaritásától függően. A reakciót -78 *C és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változik. Abban az esetben, ha A jelentése szénatom, az alkalmas (II) kiindulási vegyület a bisz(helyettesített fenol)-diszulfid, és az előnyös bázis n-butü-lítium. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű aldehidet egy (V) általános képletű difoszfonáttal kondenzálunk titán-tetraklorid és egy tercier amin, például metilmorfolin vagy piridin katalizátor jelenlétében. A reakciót éteroldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A reakcióelegy polaritását módosíthatjuk úgy, hogy egy nem-poláros oldószert, például, tetraklór-metánt adagolunk. A reakcióhőmérséklet -15 és 40 *C hőmérséklet között, előnyösen 0 és 30 *C között változhat. A kapott (Ib) általános képletű alkenilidén-difoszfonátokat azután a megfelelő (la) általános képletű alkilidén-difoszfonátokká redukálhatjuk, ahol B jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha az (Ib) általános képletű vegyületek két kettőskötést tartalmaznak, azaz, ha k értéke 1, a redukció körülményeinekmegválasztásával vagy részben telített (la) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A jelentése -(CH-CH)k(CH2)d-CH2- és B jelentése hidrogénatom, vagy teljesen telített $a) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A jelentése -(C^-CH^-ÍCH^-CI^- és B jelentése hidrogénatom. A részben telített (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d'^2' & ® jelentése hidrogénatom, elsősorban akkor kapjuk, ha (Ib) általános képletű vegyületeket, aholkértéke 1, egy komplex hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-hidriddel poláros oldószerben, például metanolban, etanolban, -15 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten redukálunk. A teljesen telített (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -(C^-CH^-iCH^-Q^- és B jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy (la) általános képletű vegyületeket, ahol k értéke 1, fölös mennyiségű komplex hidrid, például nátrium-bórhidrid vagy lítium-bór-hidrid segítségével metanolban vagy etanolban szobahőmérséklet és az elegy forráspont ja közötti hőmérsékleten redukálunk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük, katalizátorként aktívszénen abszorbeált palládiumot vagy platinát alkalmazva. Ebben az esetben alkalmas oldószer például a metanol, etanol, dimetoxietán, dioxán, tetrahidrofurán és ecetsav. A redukciót szobahőmérsékleten 1-4 atmoszféra nyomáson végezzük Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A és B reakcióvázlat szemlélteti. A kapott (I) általános képletű vegyületek azután a C reakcióvázlaton szemléltetett módon átészterezhetők Egyik ilyen módszer szerint például az (I) általános képletű tetraetüésztereket, ahol Z*-Z4 jelentése etoxicsoport, sósavval vagy bróm-trimetü-szüánnal és vízzel hidrolizáljuk így a megfelelő difoszfonsavakat kapjuk ahol Z*-Z4 jelentése hidroxilcsoport. Ez utóbbi vegyületeket azután trialkil-ortoformiáttal alkilezzük, így a megfelelő tetraalkil-észtereket kapjuk Egy másik módszer szerint a tetraetü-észtereket bróm-trimetü-szüánnal & foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk így difoszfonü-tetrakloridot kapunk Ezeknek az intermediereknek az észterezését különböző alkoholokkal vagy diolokkal végezhetjük így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk ahol Z‘ és Z2, Uletve Z? és Z4 jelentése külön-külön alkoxicsoport vagy együttesen alkilidén-dioxi-csoport. Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -S-<CH2)n- vagy -0-(CH2)n' “ előállíthatjuk hogy egy (VEI) általános képletű bróm-alküidén-difoszfonátot egy (VI) általános képletű tio-hidrokinonnal vagy egy (VH) általános képletű hidrokinonnal reagáltatunk bázis jelenlétében. A reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti. Az (la) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -S-(CH2)n-, ahol n értéke 3 vagy ennél nagyobb egész szám, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (EX) általános képletű alkenüidén-difoszfonáttal reagáltatunk egy gyökképző iniciálószer, például benzoü-peroxid vagy hidrogénperoxid jelenlétében. A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti. A szulf idcsoportot azután magasabb oxidációs állapotba hozhatjuk, nevezetesen szulfoncsoporttá alakíthatjuk egy oxidálószer segítségével, például egy persawal, mint például m-klór-perbenzoesawal vagy egy peroxidsóval, mint például kálium-permanganáttal vagy kálium-hidrogén-perszulfáttal. A reakciót az F reakcióvázlat szemlélteti. Az olyan (I) általános képletű vegypleteket, ahol X3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az olyan (II) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő, ahol X3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Egy másik módszer az üyen vegyületek előállítására, amikor az (I) általános képletű vegyületek fenolos hidroxücsoportját standard szintetikus módszerekkel, így például alküezéssel alakítjuk át úgy, hogy a fenoxid aniont egy alküező reagenssel, például alkü-halogeniddel vagy dialküszulfáttal reagáltatjuk, észterezéssel úgy, hogy acüezőszert, például savanhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk a megfelelő észterek előállítására. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben nem kaphatók, a G vagy H reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A G reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
