203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 556 B 2 A találmány tárgya eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos epidemiológiai tanulmány azt mutatja, hogy magas szérumkoleszterinszinttel rendelkező emberek nagy mértékben ki vannak téve a koszorúartériás betegségek kifejlődése rizikójának. A Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial reports meggyőző és döntő érveket sorakoztatott föl arra vonatkozóan, hogy a szérum koleszterinszintjének hipokoleszterin hatóanyagokkal történő csökkentése csökkenti a szívkoszorúér-betegségek rizikóját (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. Journal of the American Medical Association 251, 351-364., /1984/. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results, n. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. Journal of the American Medical association 251, 365-374., /1984/). Emellett a Helsinkiben nemrégiben végzett kísérletek azt mutatták, hogy a gemf ibrozillal végzett kezelés, amely a szérum lipoprotein-szintjének módosításával és a plazma trigliceridjének csökkentésével társult, férfiak esetén csökkenti a diszlipemiával társuló szívkoszorúér-betegségek előfordulását (The New England Journal of Medicine 317, (20), 1237-1245 /1987/). Vizsgálták a fenollal helyettesített geminális difoszfonátokat, és úgy találták, hogy ezek potenciális hipolipidémiás és lipidátalakító szerek, és emellett némelyik hipotenzív aktivitással is rendelkezik. Ezek a geminális difoszfonátok tehát potenciálisan használható szerek diszlipémia és ehhez társuló kardiovaszkuláris betegségek kezelésére. H. Gross és munkatársai a Journal f. prakt. Chemie 317(6), 890-896 [1975]; 318(3), 403-408 [1976] és 320(2), 344-350 [1978] helyen ismertetik a [3,5- di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-metilidén-diszfonsav és ezek metil-, etil- és propilésztereinek előállítását. A vegyületek alkalmazására azonban nem utal ez a leírás. W. Lehnert a Tetrahedron 30, 30-305 [1975] helyen ismerteti az egyszerű fenil-etenilidén-difoszfonát és -karboxi-foszfonát-észterek előállítását anélkül, hogy információt adna ezek alkalmazhatóságára. A 4 696 920 számú [1987] amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a tetraetil- és tetrabutü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi]-benzü-l,3- propilidén-difoszfonát előállítását és alkalmazhatóságát a lassú kalciumcsatomák diszfunkciójával társuló vagy azáltal okozott kardiovaszkuláris betegségek kezelésére. A 2 043 072 számú [1979] nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a nem-helyettesített fenil- és fenoxi-alkilidén-1,1 -difoszfonsavak és ezek metil- és etilésztereinek előállítását és antiateroszlderotikus szerekként való alkalmazását. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig- OR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsopor t,- OM, ahol M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfémion,- NR2, ahol R jelentése a fenti,- Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alldlidén-dioxi-gyűrűt alkothat, X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkoxicsoport, X3 jelentése hidrogénatom, R1 alkil-, -COR1 acücsoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X30 és X1 vagy X30 és X2 együttesen egy 1-4 szénatomos alldlidén-dioxi-gyűrűt alkothat, A jelentése -(CH2)n-, -S- -SO2-, S(CH2)n-, - (CH-CHjfc-ÍCH^jj-CH-, ahol n értéke 1-6, k értéke 0 vagy 1, és d értéke 0, B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, t értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy t értéke csak akkor 0, ha A jelentése -(CH-CH)2)d-CH- csoport, ahol k és d jelentése a fenti. Az (I) általános képlet tehát magában foglalja az (la) általános képletű fenollal helyettesített alkilidéndifoszfonátokat és az (Ib) általános képletű alkenilidén-difoszfonátokat. Az (la) és (Ib) általános képletben X1, X2. X3, A, B, k, d, Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése a fenti. Az (la) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő, 1-6 szénatomos alkücsoport, X3 jelentése hidrogénatom, A jelentése -(CH^-, -S-, -S02-, -S^CH^, ahol n értéke 1-6, B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alldlcsoport, Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidroxü-, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-csoportot alkot. Az (Ib) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő 1-8 szénatomos alkücsoport, X3 jelentése hidrogénatom, k értéke 0 vagy 1, és d értéke 0, Z1, Z2, Z3, Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidroxü- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy 7/ és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-csoportot alkot. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. Az 0) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (Hl) általános képletű difoszfonátokat egy bázissal, például nátrium-hidriddel, fémnátriummal, nátrium-alkoxiddal, n-butü-lítiummal vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
