203555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicero-foszfo-kolin- és glicero-foszfo-etanol-amin-származékok előállítására
1 HU 203 555 B 2 30 percen át 20 'C-on keverjük. Ezt követően 101 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék, amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritüezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol— 25 t%-os ammóniaoldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf- 0,3. Az alábbi példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy azt korlátoznák. a) (I) általános képlett! vegyi!letek előállítása 1. példa l-O-Trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfo-kolin 5 g sn-glicero-3-foszfo-kolin-CdQ2-komplexet és 4,6 g trifenil-metü-kloridot 70 °C-on 50 ml vízmentes dimetü-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 2,3 ml trietü-amin hozzáadása után 30 percen át 70 'C-on nedvesség kizárása mellett keverjük, majd kihűlés után 5 g porított nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot szűrjük és 300 ml dietü-éterrel elegyítjük. A képződött olajat kicentrifugáljuk, dietü-éterrel egyszer mossuk és végül 150 ml metanolban oldjuk. 300 ml kloroform hozzáadása után 90 ml, kloroformból, metü-alkoholból és vízből [3:48:47, v/v/v] álló oldószereleggyel (felső fázis) mossuk, és az alsó fázist 150 ml kloroform-metanol [2:1, v/v] eleggyel hígítjuk. Ezután összekeverjük 3 ml 25 t%-os vizes ammóniaoldattal, 15 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és végül a képződött színtelen csapadékot kicentrifugáljuk. Az oldószernek vákuumban való eltávolítása után az olajos maradékot 50-50 ml dietü-éterrel háromszor digeráljuk. Ekkor 5,5 g sárgás színű, szüárd nyersterméket kapunk, amelynek kovasavgélen vékonyréteg-kromatográfiásan [futtatószer: ldoroform-metanol-25 t%-os ammóniaoldat: 65:35:5, v/v/v] Rf-értéke 0,15 és amely csak igen csekély mennyiségű szennyeződéssel rendelkezik. A tiszta vegyületet kovasavgélen végzett közepes nyomású kromatográfiával kapjuk. Eluálásra kloroform-metanol eluenst alkalmazunk, emellett az eluálószer 0,5 térfogatszázalék 25 t%-os vizes ammóniaoldatot tartalmaz. A tiszta anyag kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során (a futtatószer megegyezik a nyerstermék elemzésénél alkalmazottéval) egységes foltot mutat, Rf érték 0,15. ^-NMR-spektrum: delta, ppm 3,1 (N-CH3), 3,3- 4,3 (kolin és glicerol), 7,25 (trifenü-metü C-H). 2. példa l-0-Trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfo-(N-tri fenil-metil)-etanol-amin 964 g sn-glicero-3-foszfo-(N-trimetü-fenü)-etanol-amint és 1,735 g trifenü-metü-kloridot 32 ml vízmentes piridinben 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk, nedvesség kizárása mellett. Ezután jeges vízre öntjük és a terméket háromszor extraháljuk dietüéterrel. Az egyesített éteres fázisokat vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek vákuumban való eltávolítása után a maradék piridint toluol jelenlétében vákuumban végzett elpárologtatással távolítjuk el. A maradékot 30 ml kloroform-metanol 1:1 [v/v] eleggyel vesszük fel és éjszakán át 4 'C-on állni hagyjuk. A kivált trifenü-metükarbinol leszűrése, valamint az oldószerelegy ezt követő eltávolítása után 1,7 g nyersterméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő acflezési lépésben. Kloroform-metanol eluenssel kovasavgélen végzett kromatografálás után a tiszta vegyületet kapjuk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan kovasavgélen [futtatószer: kloroform-metanol 6:4, v/v] egységes foltot mutat, Rf-érték 0,6. 'H-NMR-spektrum: delta ppm (DMSO-d6) 3,5-4,3 (glicerol és etanol-amin C-H), 7,25 (trifenü-metü CH,m). 3. példa Az 1. példában megadott munkaelőírások alkalmazásával a következő vegyületeket állít juk elő: l-0-(4,4’-Dlmetoxi-trifenil-metil)-sn-glicero-3-foszfo-kolin Avékonyrétegkromatogram kovasavgélen [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os vizes ammóniaoldat, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat, Rf-érték 0,15. ^-NMR-spektrum: delta ppm (CD3OD). 3,1 (NCH3), 3,8 (fenü-0-CH3), 3,3-4,3 (kolin és glicerol), 3,1 (N-CH3), 3,8 (fenü-0-CH3), 3,3-4,3 (kolin és glicerol), 7,23 (aromások). 4. példa l-0~(4,4’-Dimetoxi-trífenil-metil)-sn-glicerofoszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amin 2,4 g sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenü-metü)-etanolamin és 4,5 g 4,4’-dimetoxi-trifenü-metü-klorid oldatát 80 ml vízmentes piridinben 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A piridin vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot 200 ml kloroform-metanol 2:1 [v/v] elegyben oldjuk. Ezt az oldatot egyenként 40 ml kloroform-metanol-víz 3:48:47 [v/v/v] arányú elegyével mossuk és ezt követően az oldószert vákuumban ledesztüláljuk. Ennek során barna olajat kapunk, amely dietü-éter 80 ml-es és 30 ml-es adagjaival végzett digerálás után 2,5 g nyersterméket szolgáltat, színtelen amorf por alakjában. A kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfia [futtatószer: kloroformmetanol 6:4, v/v] szerint a nyerstermék a kívánt termék több, mint 90%-át tartalmazza (Rf-érték 0,6), amely további tisztítás nélkül alkalmazható a vegyesen szubsztituált enantíomer-tiszta 1,2-diacfl-sn-glicero-3 -foszfo-etanol-aminok előáüítására. A tiszta vegyület kovasavgélen végzett közepes nyomású kromatográfiával kloroform-metanol eluenssel (0,5 térfogatszázalék vizes ammónia jelenlétében) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 4
