203555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicero-foszfo-kolin- és glicero-foszfo-etanol-amin-származékok előállítására
1 HU 203 555 B 2 csekélytől a többszörös moláris feleslegig terjedő mennyiségű tritilezőszer alkalmazása 1 mól (II) általános képletű kiindulási anyagra, az 1,5-3-szoros moláris felesleg alkalmazása pedig különösen előnyös. A (II) általános képletű vegyületet a (Dl) általános képletű vegyülettel célszerűen valamely megfelelő protonakceptor feleslegének jelenlétében reagáltatjuk. Protonakceptorként szervetlen és szerves bázisok jönnek számításba. Különösen előnyős, ha a reakciót valamely szerves bázis, így tercier am inok, például trimetü-amin, trietil-amin, N-metil-piperidin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dietü-anüin, Hünig-féle bázis, vagy heterociklusos bázis, például piridin, 4-N,N-dimetU- amino-piridin, 4-pirrolidino-piridin, pikolinok, kollidin, kinolin, izokinolin vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót olyan szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, amelyek a mindenkori reakciópartnerrel szemben közömbösek. Oldószerként mindenekelőtt aprotonos, poláros oldószerek jönnek számításba. Ide tartoznak a következők: előnyösen a dimetil-szulfoxid, karbonsavamidok, így a dimetilformamid, a dimetil-acetamid, a hexametü-foszforsav-triamid, az N-metil-pirrolidon, nitrilek, így az acetonitril, propionitril, heterociklusos bázisok, így a piridin, kinolin, pikolinok vagy az említett oldószerek elegyei. Számos esetben előnyős lehet a reakciónak valamely inert aprotonos poláros és egy inert, aprotonos, csekély polaritású oldószerből álló oldószerelegyben való elvégzése. Hyen oldószerelegyek számára csekély polaritású oldószer-komponensként például a kővetkezők alkalmasak: alifás vagy aromás szénhidrogének, így alacsony vagy magas forráspontú petroléterek, hexán, heptán, benzol, toluol és hasonlók, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klórbenzol, p-klór-toluol és hasonlók. A reakció hőmérséklete széles tartományban variálható. Általában szobahőmérséklet és a mindenkori oldószer forráspontja vagy az alkalmazott oldószerelegy legalacsonyabban forró oldószer-komponense közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 *C és 200 "C, különösen 40 'C és 80 *C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyietekből, vagy ezek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott sójából vagy ezek fémsóval alkotott komplexéből kiindulva állíthatjuk elő. Különösen az l-O-tritü-sn-glicero-3-foszfo-kolin előállításánál lehet számos esetben előnyös, a stabilabb és jobban tárolható fémsókomplexeket, például az sn-gUcero-3-foszfo-kolin-kadmium-klorid-adduktját alkalmazni. A feldolgozást célszerűen a reakcióoldat bepárlásával vagy úgy végezzük, hogy a terméket a reakcióoldatból kicsapjuk olyan oldószerrel hígítva, amelyben az (I) általános képletű vegyület nehezen oldódik. A szokásos kémiai feldolgozási módszerekkel kapott nyerstermékek közbenső termékekként további tisztítási műveletek nélkül igen jól alkalmazhatók vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidü-etanolaminok előállítására. Az (I) általános képletű vegyietek tiszta alakban való előállítására mindenekelőtt a szokásos kromatográfiás módszerek, így a prepára tív vékonyréteg-, oszlop-, adszorpciós-, közepes nyomású és nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmas. Az ismertetett vegyietek jellemzését és tisztaságának ellenőrzését vékonyréteg-kromatográfiásan és spektroszkópiai módszerekkel, kiönösen ^-NMR- spektroszkópiai módszerrel végeztük. A meghatározott spektroszkópiai adatok összhangban vannak a vegyietek ismertetett vegyi szerkezetével. Az (I) általános képletű vegyietek új, közbenső termékek a vegyesen szubsztituált 1,2-diail-sn-glicerofoszfokolinok és l,2-diacü-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok univerzális kémiai szintéziséhez, amelyek az (I) általános képletű vegyietekből egymást kővető acilezési és trifenil-metil-csoport lehasítási lépéssel állíthatók elő. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek használata során nincs szükség azoknak az enzimeknek felhasználására, amelyeket az ilyen, vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidü-etanolaminok eddigi félszintetikus előállítása során alkalmazni kellett, a vegyesen szubsztituált 1,2-diacil-snglicero-3-foszfokolinok és 1,2-diacü-sn-glicero-3- foszfo-etanol-aminok ipari méretekben is könnyen előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyietek előállítására kiindulási anyagként sn-glicero-3-foszfo-kolint vagy sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)-etanol-amint alkalmazunk. Az sn-glicero-3-foszfo-kolin ismert eljárásokkal, példái természetes lecitinből alkálikus hidrolízis útján, gyakorlatüag korlátlan mennyiségben és egyszerű módon állítható elő. Előnyösen a kereskedelemben kapható termékeket alkalmazzuk. Az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanolaminok tetszés szerinti eredetű sn-glicero-3-foszfoetanol-aminok N-tritilezésével könnyen hozzáférhetők. Kiönösen előnyösen és egyszerűen úgy állítjuk elő az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanolamint, hogy növényi, állati vagy mikrobális eredetű foszfolipidek elegyében foszfatidil-etanol-amint reakcióképes, szubsztituált vagy szubsztituálatlan trifenil-metil-származékkal, előnyösen trifenü-metü-bromiddal tritüezünk, majd alkálikus elszappanosítással előállítjuk az összes lipidet. Ebből a keverékből vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrakcióval, előnyösen kloroformmal metanol jelenlétében, elkiöníthetjük az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)etanol-amint a vízben oldódó hasadási termékektől, majd a zsírsavaknak lőgos vizes fázissal, adott esetben metanol hozzákeverésével végzett kimosása útján, tiszta alakban állíthatjuk elő. Az sn-glicero-3-foszfo(N-trifenil-metil)-etanol-amint példái a következőképpen állíthatjuk elő: 1,5 g szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 *C-on keverjük. Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
