203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 CH(OH)- vagy -CH-(NH2)- képletű csoport, valamint ezek sói előállíthatok az (I—d) általános képletű oxetanocin-származék, a képletben R1 ’ és B jelentése a fenti, Y’ jelentése -O- vagy -CH-(N3)- képletű csoport, vagy ennek sója inert oldószerben végzett reduk- 5 dójával. A redukció megvalósítható katalitikus redukcióval Pd/C jelenlétében vagy bór-hidrid, így alkálifém-bór-hidrid segítségével. Inert oldószerként a katalitikus redukcióhoz alkalmazható például víz, ecetsav, rövidszénláncú alkohol, így metanol vagy etanol, a 10 bór-hidrides redukcióhoz acetonitril, tetrahidrofurán vagy rövidszénláncú alkohol. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen mintegy 5-80 °C közötti. A katalitikus redukció előnyösen alkalmazható az 15 Y helyén -CH(OH)- csoportot tartalmazó vegyületeknek az Y helyén -CO- képletű csoportot tartalmazó vegyűletekből történő előállítására. A bór-hidrides redukció előnyösen alkalmazható az Y helyén -CHÍNHj)- képletű csoportot tartalmazó vegyüle- 20 teknek előállítására az Y helyén -CH-(N3)- képletű csoportot tartalmazó vegyűletekből. Az (I) általános képletű vegyületek és sói kiváló vírus elleni hatással rendelkeznek DNS vírus és/vagy RNS vírus és hasonló vírusok ellen, ezért vírus elleni 25 szerként felhasználhatók. Az új hatóanyagok felhasználhatók például retrovirus, így humán immunhiányt okozó vírus, adenovirus, parvovirus, papovavírus, poxvirus, herpeszvírus, citomegalovírus, hepatitisz B vírus, togavírus, arenavirus és hasonló vírusok ellen. 30 .KülönösenkitűnnekvírusellenihatásokkalazR] helyén -CH2OH vagy -CH2OCO(alkil)-csoportot, Y helyén -CCH2- vagy -CR2R3- csoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy hidradlcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, CH2OH, CH2N3, - 35 CH2F vagy -N3 csoportot tartalmazó vegyületek. Ezen belül, a B hdyén adeninbázis maradékot vagy hipoxantin bázis maradékot, Rj helyén -CH2OH csoportot, Y helyén -CCH2-, -CH2- (R2=hidrogénatom«, R3=hidrogénatom) -CH(OH)-, R2= hidroxilcsoport, R3- hidrogénatom), -CH(N3)- (R2«hidrogénatom, R3=N3), vagy -CH(halogén)- ^«hidrogénatom, R3«halogénatom) tartalmazó vegyületek és sói kitűnnek HÍV vírus elleni erős hatásukkal és alacsony toxicitásukkal, elősorban alacsony citotoxicitásukkal. AB helyén guaninbázis maradékot vagy 2,6-diamino-purin bázis maradékot, Rj helyén -CH2OCO(alkil)-csoportot és Y helyén -CH(OH)- (R2«hidrogénatom, R3«-CH2OH) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kitűnnek kiváló B hepatitisz vírus, citomegalovírus, herpesz szimplex vírus elleni hatásukkal és alacsony toxicitásukkal, elsősorban a nulla karcin ogenitással. Az új hatóanyagok farmakológiai hatását a következő példákkal mutatjuk be. Anti-HIV hatás (humán immunhiányos virus elleni hatás) Egy 24 mintahelyes lemezre M-4 sejteket (mintegy 100000 sejt/ml) viszünk fel és 100 mikroliter hatóanyag-oldattal elegyítjük. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten és 5 tömeg% széndioxid tartalmú inkubátorban 5 órán keresztül tenyésztjük, majd 103-104 egység HÍV hozzáadása után 4 napon keresztül tovább tenyésztjük. A tenyészfolyadék egy részét üveglemezre visszük és acetonnal immobilizáljuk. A vírus antigén kifejlődését indirekt fluoreszcensz antitest módszerrel vizsgáljuk. A fluoreszcensz antitest módszer elsődleges antitesteként egy AIDS-es beteg szérumát alkalmazzuk. Másodlagos antitestként HTC jelölésű humán IgG-t alkalmazunk. Az MT-4 sejtek denaturálását az új hatóanyagokkal vírus hozzáadása nélkül végezzük és mikroszkóp alatt vizuálisan vizsgáljuk. 2. táblázat Vegyület száma Koncentráció (pg/ml) Sejt denaturálás Vírus antigén kifejlesztése (%) 100 ++ <0,1 1 10 <0,1 3-0,1 100 ± <0,1 2 10-10 ' 3-15 100 ± <0,1 3 10-0,1 3-1 100 ± <0,1 4 10-3 3-10 6
