203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 4,46 <2H, m, 3’-CH20), 3,81 (2H, m, 2’-CH2OH), 3,72 (1H, m, 2’-H), 2,40 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,91 (3H,m) 15. példa [a (15) képletű vegyület előállítása, D reakcióvázlat] A reakcióvázlatban DMTr=(MeOC6H5)2C(C6H5) -képletű csoport DMTrD - egyik aminocsoportján DMTr-rel védett 2,6-diamino-purin maradék di-DMTrX) = mindkét aminocsoportján DMTr-rel védett 2,6-diamino-purin maradék. Nitrogénatmoszférában 130 mg imidazol és 150 mg terc-butil-dimetil-szilil-klorid 1 ml vízmentes dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk 100 mg (XIV) képletű vegyület 2,5 ml vízmentes dimetü-formamidban felvett oldatához és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Akloroformos extraktumot telített vizes nátrium-ldorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupos maradékot szüikagéüei töltött oszlopon 40 ml kloroformmal, majd kloroform/metanol 10:1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer ^kloroform/metanol 5:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,90 értékű frakciókat és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szirupot 6 ml vízmentes dimetü-formamidban oldjuk és nitrogénátmoszférában 2,3 mg 4-dimetü-amino-piridinnel;-209,8 mikroliter trietil-aminnal és 382,2 mg 4,4’dimetoxi-tritü-kloriddal elegyítjük és a reakcióelegyet sötétben egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupos maradékot szüikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 100:1 eleggyel tisztítjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer = kloroform/metanol 50: 1) összegyűjtjük amintegyRf=0,73 értékű frakcióikat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 230 mg (55,7%) (XV) képletű vegyületet kapunk. (XV) képletű vegyület: NMR (200 MHz, CDC13, TMS) ppm: 8,03 (1H, S, 8-H), 7,08-7,30,6,62-6,80 (28H, M, 2 xDMT, NH2, NH), 6,22 (1H, d, J=6,2Hz, l’-H), 4,54 (1H, m, 3’-H), 3,66-4,00 (4H, m, 2’-CH2, 3’-CH2), 3,71-3,73 (12H, 4 x Meo), 0,830,88 (18H, 2 X t-Bu), 0,00-0,08 (12H, 4 x SiMe) 230 mg (XV) képletű vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 241 mikroliter 1,0 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid oldatot. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupos maradékot szüikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 20:1 eleggyel tisztítjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer=kloroform/metanol 50: 1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,07 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 137,2 mg (75,3%) (XVI) képletű vegyületet kapunk vöröses por formájában. (XVI) képletű vegyület: NMR (200 Mhz, CDC13, IMS) ppm: 7,57 (1H, S, 8-H), 7,16-7,40, 6,71-7,00 (16H, m, DMTr, NH2, NH), 6,18 (1H, d, J-6,3 Hz, l’-H), 5,67 (1H, m, 3’-H), 5,36 (2H, br.S, OH), 3,56-4,24 (4H, m, 2’-CH2OH, 3’CH2OH), 3,75 (6H, s, 2 x MeO) Nitrogénatmoszférában 0,3 mg 4-dimetü-amino-piridint, 19,2 mikroliter trietü-amint és 17,6 mikroliter valerü-kloridot adunk 80 mg (XVI) képletű vegyület 2 ml vízmentes acetonitrüben felvett oldatához és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk és a szirupos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 30:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,34 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. így 9,8 mg (10,7%) (XVII) képletű vegyületet kapunk szirup forma jában. (XVII) képletű vegyület: NMR (200 MHz, CDC13, TMS) ppm: 7,83 (1H, S, 8-H, 7,18-7,36,6,74-6,83 (16H, m,DMTr,NH2 NH), 6,25 (1H, d, J=5,7 Hz, l’-H), 4,77 (1H, m, 3’-H)’ 4,36 (2H, m, 3’-CH2), 3,86 (2H, m, 2’-CH2OH), 3,77 (6H, S, 2 X Mec), 3,45 (1H, m, 2’-H), 2,34 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,32 (2H, m), 0,89 (3H, m) 9,8 mg (XVII) képletű vegyületet 90 tömeg%-os vizes ecetsavban oldunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 5 : 1 eleggyel tisztítjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 5:1) összegyűjtjük a mintegy Rf«0,33 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. így 5,0 mg (95,2%) (XVIII) képletű vegyületet kapunk szirup forrná jában. (XVHI) képletű vegyület: NMR (200 MHz, CD3OD, TMS) ppm: 8,12 (1H, S, 8-H), 6,32 (1H, 1 ’-H), 4,78 (1H, m, 3’-H), 4,47 (2H, m, 3’-CH2), 3,70-3,86 (3H, m, 2’-H, 2’-CH2OH), 2,40 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,32 (2H, m), 0,89 (3H, m). 16.példa [a (16) képletű vegyület előállítása] Nitrogénatmoszférában 10,7 mg (11) képletű vegyületet 3 ml etanol, 1 ml víz és 0,4 ml ecetsav elegyénen oldunk. Hozzáadunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 30 percen keresztül szobahőmérlékleten kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztüláljuk. A szüárd anyagot 80 tömeg%-os vizes metanolban oldjuk és előzetesen a fenti oldószerrel kiegyenlített 100 ml Sephadex LH20 gyantával töltött oszolopon tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrégetkromatográfiás vizsgálattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
