203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 (oldószer: n-butanol/víz/ecetsav 4:2:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,14 értékű és ninhidrinnel kifejleszthető frakciókat. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 3,0 mg (31,3%) (16) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (16) képletű vegyület: ^MS m/z: 237 (MH+); NMR (200 MHz, D20) ppm: 8,39 (1H, s), 8,12 (1H, s); 6,27 (1H, d, J-5,7Hz, l’-H), 4,40-4,90(2H, m, 3’-H, 2’-H), 3,85 (1H, m, 3’CH2OH) 17. példa [a (17) képletű vegyület előállítása, E reakcióvázlat] Nitrogénatmoszférában 337 mg imidazol és 329 mg terc-butil-dimetil-szilil-klorid 3,3 ml vízmentes N.N- dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk 500 mg oxetatocin H 9 ml vízmentes N,N-dimetil-fonnamidban felvett oldatához és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 20 ml vízzel hígítjuk és nyolcszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töllött oszlopon 50 ml kloroform/metanol 10:1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer - kloroform/metanol 5:1) összegűjtjük a mintegy Rf- 0,49 értékű frakciókat és az oldószert ledesztilláljiük. így 212,7 mg (29,3 %) /XIX/ képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. Összegyűjtve a mintegy Rf=0,56 értékű frakciókat 151,8 mg (20,9%) /XX/ képletű vegyületet kapunk szirup formájában. 30 mg fXIX/ képletű vegyület 2 ml N,N-dimetil-formamidban felvett oldatához 19,6 mg kéntrioxid-piridin komplexet adunk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 100 mikroliter 1,0 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid oldatot és 1,5 órán keresztü kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml vízzel hígítjuk és 100 ml Dowex 50 W x 8 (H+) kationcserélő gyantával töltött oszlopon visszük át 5 °C hőmérsékleten. A kénsavval elszíneződött frakciókat összegyűjtjük, és 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A vizet ledesztilláljuk, a maradékot 10 tömeg% vizet tartalmazó etanolban oldjuk és előzetesen a fenti oldószerrel kiegyenlített 100 ml Sepahdex LH20 gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer 7 n-butanol/víz/ ecetsav 4:2:1) összegyűjtük a mintegy Rf=0,16 értékű frakciókat és az oldószert ledesztilláljuk. így 15,3 mg (52,7% (17) képletű vegyületet kapunk színtelen kristály formájában. (17) képletű vegyület: MS m/z; 355 (MH)+: NMR (200 MHz, D20) ppm: 8,50 (1H, s), 8,10 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=6,0 Hz, l’-H), 4,74 (1H, m, 3’-H), 4,23 (2H, m, 2’-CH2), 3,94 (1H, m, 2’-H), 3,79 (2H, m, 3’-CH2OH) 18. példa [a (18) képletű vegyület előállítása, F readcióvázlat] Nitrogénatmoszférában katalitikus mennyiségű 4- dimetil-ammo-piridint, 38 mikroliter trietfl-amint és 14,2 mikroliter propionü-kloridot adunk 50 mg /XIX/ képletű vegyület 4 ml vízmentes kloroformban felvett oldatához, és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorod oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 15:1 eleggyel tisztítjuk. Szflikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer kloroform/metanol 10:1) összegyűjtjük a mintegy Rf - 0,36 értékű frakciókat és az oldószert ledesztilláljuk. így 51,4 mg (89,2 %) /XXV képletű vegyületet kapunk szirup formájában. /XXV képletű vegyület: NMR (60 MHz, CDCI3 TMS) ppm: 8,73 (1H, s), 8,46 (1H, s), 6,69 (1H, d, Jm5,0 Hz, 1*-H), 4,89 (1H, m, 3’-H), 4,63 (2H, m, T-CR^, 4,16 (3H, m, 2’-H, 3’CH2), 2,63 (2H, q, J=7,0 Hz, MeCH2CO), 1,43 (3H near t, J-8,0 Hz, MeCH2CO), 0,89 (9H, s, t-Bu), 0,11 (6H, s, SiMe) 51,4 mg /XXV képletű vegyület 1 ml vízmentes klórom formban felvett oldatához 145 mikroliter 1,0 raól/liti^; koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammón? um-fluorid oldatot adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot előzetesen a fenti oldószerrel kiegyenlített 100 ml Sephadex LH20 gyantával töb^ tött oszlopon tisztítjuk. Szflikagéles vékonyrétegkroma^ tográfiás vizsgálattal (oldószer kloroform/metanol 5:JQ össz^yűjtjük a mintegy Rf=0,25 értékű frakciókat, Ss az oldószert ledesztilláljuk. így 23,9 meg (63,7 %) (18) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (18) képletű vegyület: NMR (60 MHz, CD30D:CDC13»1:1, TMS) ppm: 8,65 (1H, s), 8,08 (1H, s), 6,53 (1H, d, H-6,0 Hz, 1 ’-H), 4,73 (1H, m, 3’-H), 4,47 (2H, m, 2’-CH2), 3,37-4,17 (3H, m, 2’-H, 3’-CH2OH), 2,43 (2H, q, J-7,0 Hz, MeCH2CO), 1,17 (near t, 3H, J=8,0 Hz, MeCH2CO) 19. példa [a (19) képletű vegyület előállítása, G reakcióvázlat] Nitrogénatmoszférában katalitikus mennyiségű 4- dimetil-amino-piridint, 38 mikroliter trietfl-amint és 16,8 mikroliter ecetsav-anhidridet adunk 50 mg/XIX/ képletű vegyület 4 ml vízmentes kloroformban felvett oldatához és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Szflikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer kloroform/metanol 10:1) összegyűjtjük a mintegy Rf - 0,43 értékű frakciókat és az oldószert a /XXV képletű vegyületnél megadott módon ledesztilláljuk. így 51,0 mg (91,5 %) fXXIV képletű vegyületet kapunk szirup formájában. /XXHy képletű vegyület: NMR (200 MHz, CDC13, TMS) ppm: 8,56 (1H, s), 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
