203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 6. példa [a (6) képletű vegyület előállítása] Nitrogénatmoszférában 67 mikroliter fenü-klór-tiono-krabonátot adunk 114 mg (Hl) képletű vegyület (P2-COC6H5, Pj- terc-butfl-dimetü-szilü-csoport) és 8 8 mg dimetü-amino-piridin 2 ml vízmentes acetonitrüben felvett oldatához és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 0,5 ml metanolt és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szirupot szflikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. A szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer=kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,73 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot (78,7 mg) 3 ml vízmentes tduolban oldjuk és a nitrogénatmoszféra alatt 110 mikroliter tributü-ón-hidriddel és katalitikus mennyiségű alfa,alfa’-azo-bisz-izobutironitrillel elegyítjük és 45 percen keresztül 85 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 40 ml kloroform/metand 40:1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer-kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf„0,59 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 47 mg védett (6) képletű vegyületet kapunk szirup formájában. A védőcsoportok 1 -6. példában leírt módon történő eltávolításával 9,3 mg (16,7%) (6) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (6) képletű vegyület: MS m/z: 235 (M+); NMR (400 MHz, D20) ppm: 8,58 (1H, s, 8-H), 8,13 (1H, s, 2-H), 6,24 (1H, d, J=6,36 Hz, l’-H), 4,53 (1H, m, 3’-H), 3,74-3,86 (2H, m, 3’, CH2OH), 3,60 (1H, m, 2’-H), 1,30 (3H, d, -CH3) 7. példa [a (7) képletű vegyület előállítása] 42 mg (VI) általános képletű vegyület P2=COC6H5, P j-terc-butü-dimetil-szüü-csoport) 2 ml tetrahidrofuránbanés 1 ml vízben felvett oldatához0,2 ml 1 tömeg%os vizes ozmium-tetraoxid oldatot és 60 mg nátriumper jodá tot adunk és a reakcióelegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. Akloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szirupot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 20 : 1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer-kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,13 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 35 mg védett (7) képletű vegyületet kapunk. A védőcsoportok 1 -6. példában leírt módon történő eltávolításával 17,8 mg (72,4%) (7) képletű vegyületet kapunk színtelen por fámájában. (7) képletű vegyület: MS m/z: 268 (M+H)+; NMR (400 MHz, D20,50 7 8 * *Q ppm: 8,74 (1H, s, 8-H), 8,52 (1H, s, 2-H9), 6,83 (1H, s, l’-H), 5,14 (1H, t, J-4,8 Hz, 3’-H), 4,32 (2H, d, J-4,98 Hz, 3’-CH2OH), 3,99-4,13 (2H, d x 2, J-12,0 Hz, 2’CH2OH) 8. példa [a (8) képletű vegyület előállítása] 45 mikroliter valerü-kloridot adunk 37,7 mg (IV) általános képletű vegyület (P2=hidrogénatom, Pj-terc-butü-dimetü-szüü-csoport) 2 ml vízmentes piridinben felvett oldatához és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. így 3’-hidroxü-csoportján valerilezett (IV) általános képletű vegyületet (P2= hidrogénatom, Pj- terc-butü-dimetüszüü-csoport) kapunk szirup formájában. A Pj védőcsoportot az 1-6. példában leírt módon eltávolítvaT 21,4 mg (65,8%) (8) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában (8) képletű vegyület: ** MS m/z: 335 (M+); NMR (60 MHz, CD3OD, TMS£ ppm: 8,43 (1H, s, 8-H), 8,20 (1H, s, 2-H), 6,50 (1H, d,J J=5,2Hz, l’-H), 4,48 (2H, m, 3’-CH2OH), 3,62-4,00* (3H, m, 3’-H, 2’-CH2OH), 0,70-2,70 (9H, -O-C- M II í O CH2-CH2-CH3) 9. példa [a (9) képletű vegyület előállítása] 30 mikroliter palmitü-kloridot adunk 16,2 mg (TV) általános képletű vegyület P2=hidrogénatom, P1= terc-butü-dimetü-szilü-csoport) 2 ml vízmentes piridinben felvett oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A terméket a 8. példában leírt módon feldolgozva 14 mg (69,6%) (9) képletű vegyületet kapunk. (9) képletű vegyület: MS m/z: 490 (M+H)+; NMR (60 MHz, CD30D+CDC13, TMS) ppm: 8,60 (1H, s, 8-H), 7,98 (1H, s, 2-H), 6,66 (1H, d, J-5,4Hz, l’-H), 4,60^4,72 (2H, m, 3’-CH2OH), 3,95-4,15 (3H, m, 3’-H, 3’ -CH2OH), 1,05-2,60 [31H,-0-C-(CH2)14CH3] II O 10. példa [a (10) képletű vegyület előállítása, B reakcióvázlat) (1)A (Vllb) általános képletű vegyület előállítása 36,6 mg (VH) képletű vegyület 1 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatához 9,8 mg dimetü-amino-piridint, 22,2 mikroliter trietü-amint és 17 mikroliter trifluor-metán-szulfonil-kloridot adunk és a re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
