203551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-és pirimido-akridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 551 B 2 Vegyület ICso (mólkoncentráció) 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin 3,1 x lO“7 fizostigmin 6,0 x lO'9 A vegyületek hasznosságát a sötétségelkeriilési tesztben mutatjuk ki, vagyis kimutatjuk a vegyületek azon képességét, hogy vissza tudják javítani a kolinergiásan hiányos memóriát. A kísérletben egereket teszteltünk, hogy mennyire tudnak visszaemlékezni 24 órán keresztül egy kellemetlen ingerre. Egy egeret helyeztünk a sötét részt tartalmazó kamrába, erős izzólámpafényt vezettünk a sötét helyiségbe és fémlemezeken keresztül elektromos sokkot alkalmaztunk a padlón. A tesztkészülékből az állatot eltávolítottuk és 24 órával később ismét megvizsgáltuk, hogy mennyire emlékszik az elektromos sokkra. Ha szkopolamint alkalmazunk, amely közismerten memóriacsökkentő, mielőtt az állat a tesztkamrába kerül, akkor az állat 24 órával később ismét belép a sötét helyiségbe röviddel azután, hogy a tesztkamrába helyeztük. A szkopolaminnak ezt a hatását blokkolja a hatásos tesztvegyület és így megnövekszik az az intervallum, mielőtt a sötét részbe ismételten belép az állat. A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának százalékában fejezzük ki, amelyben a szkopolaminhatást sikerült gátolni és ahol ez a tesztkamrába helyezés és a sötét részbe történő ismételt belépés megnövekedett intervallumban jelentkezik. A sötétségelkeriilési teszt eredményeit a találmány szerint előállított reprezentáns vegyületeken és egy referenciavegyületen a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat Sötétségelkeriilési teszt A vegyület Dózis mg/testsúlykg Szkopolaminnal előidézett csökkent memória megváltoztatása az állatok %-ában 2-fenil-1.2,3a,4,5,6-hexahidro|1,3)oxazino[6,5,4-kljakridin 5,0 27% f izosztigmin (referencia) 0,31 20% A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségét különböző módon adagolhatjuk a pácienseknek. Ez történhet például orálisan kapszulában vagy tablettában, parenterálisan sterü oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán sterü oldatok formájában. A szabad bázisvégtermékek önmagukban is hatnak, azonban kikészíthetek és adagolhatok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában stabilitás, könnyebb kristályosítás és megnövelt oldékonyság céljából. A gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sók előállításához használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavakat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat és Oxálsavat. A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, inert hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatin kapszulába zárva, vagy tablettákká préselve. Orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagokat összekeverhetjük különböző segédanyagokkal és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak és ez változhat a gyógyszerforma függvényében és lehet 4-70 tömeg% az egységre vonatkoztatva. Ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapunk. Az előnyös készítmények orális dózisegység formája 1 -300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztülák, stb. tartalmazhatnak még kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, például alginsavat, primogélt, kukori- " cakeményítőt stb., kenőanyagot, például magnézi- " umsztearátot vagy Sterotexet, csúszást elősegítő anyagot, például kolloidszüícium-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, ízesítőszert,’1 például fodormentát, metüszalicilátot vagy narancsízt. Ha a dózisegységforma kapszula, tartalmazhat még a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozót,r például zsírolajat. Más dózisegységformák tartalmazhatnak még különböző anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják. Ilyenek például a bevonatok. így a tablettákat, pirulákat bevonhatjuk cukorral, sheüackkal vagy más enteroszolvens bevonószerekkel. A szirup tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízesítőket. Ezeknek az anyagoknak gyógyászatüag tisztának és nem-toxikusnak kell lenni a használt mennyiségben. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez változhat 0,5 és 30 tömeg% között. A hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. A készítmények parenterális dózisegysége 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Példaként a következő vegyületeket soroljuk fel: 3a,4,5,6-tetrahidro-2-metil-(3H)-pirimidino[4,5,6-kl]-akridin, 3a,4,5,6-tetrahidro-2-fenil-(3H)-pirimidino[4,5,6-kljakridin, 2-fenil-l,2,3a,4,5,6-hexahidro[l,3]oxazino[6,5,4- kljakridin és 2-(4-fluor-fenil)-1,2,3a,4,5,6-hexahidro[l ,3]oxazino[6,5,4-kl]-akridin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
