203551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-és pirimido-akridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 551 B

2

A találmány további részleteit az alábbi példákkal világítjuk meg.

1. példa

3a,4,5,6-Tetrahidro-2-metü-(3H)-pirimidino[4,5,6-kl]-akridin-maleát 15,3 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol és 7,5 ml acetonitril elegyéhez 200 ml 5% kénsavat tartalmazó trifluor-ecetsav-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, jeges nátrium-hidroxid-oldatba visszük és 10 x extraháljuk etil-acetáttal. A szerves anyagokat ezután vízzel és telített nátriumkloriddal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az anyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (5% trietil-amin és etü-acetát), 8,4 g sárga szüárd anyagot kapunk, op.: 206-217 °C. 3,2-g-os részt feloldunk izopropanolban és maleinsawal kezeljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és metanol és dietü-éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,87 g fehér port kapunk, op.: 207-207,5 eC.

Analízis a C15H15N3 x C4H404 képlet alapján: számított: C% 64,58; H%5,42; N% 11,89;

talált: 64,64; 5,41; 11,89.

2- példa-3a,4,5,6-Tetrahidro-2-fenil-(3H)-pirimidino[4,5,6-kl]-akridin-maleát 7,07 g 9-amino-l,2,3,4-telrahidro-akridin-l-ol és 6,75 ml benzonitril elegyéhez 100 ml 5% kénsavat tartalmazó trifluor-ecetsav-oldatot adunk. Az elegyet keverve oldatot kapunk, melyet jeges nátrium-hidroxid-oldathoz öntünk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (4% trietilamin/etü-acetát). 5,2 g sárga szilárd anyagot kapunk, amely 205-225 °C-on olvad. Egy 3,9 g-os részt átkristályosítunk diklór-metán és hexán elegyéből és 5,8 g sárga szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanolban feloldunk és izopropanolban oldott maleinsawal kezelünk. 3,4 g vüágossárga szilárd anyagot kapunk, amely 230-231 °C-on olvad bomlás közben.

Analízis a C20Hl7N3 x C4H404 képlet alapján: számított: C% 69,38; H%5,10; N% 10,11;

talált: 69,28; 5,00, 10,09.

5. példa

2-Fenü-1,2,3a,4,5,6-hexahidro[ 1,3]oxazino[6,5,4- klj-akridin

15 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-olt visszafolyató hűtő alatt melegítünk 12,28 g morfolint és 9,29 g előzőleg kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehidet tartalmazó 1 liter toluolban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. A nyersterméket ezután leszűrjük és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (20% izopropanol/etü-acetát). 8,07 g diasztereomert kapunk 80:20 arányú elegy formájában metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után. Dimetil-formamidból és vízből átrkistályosítva 60:40 arányú diasztereomer-elegyet kapunk, amely 225-235 eC-on olvad.

Analízis a C20H j 8N20 képlet alapján: számított: C% 79,44; H%6,00; N%9,27;

talált: 79,37; 5,98; 9,26.

4. példa

2-(4-Fluor-fenü)-l,2,3a,4,5,6-hexahidro[l,3]oxa-zino-[6,5,4-kl]-akridin

7,77 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol, 5,9 g 4-fluor-benzaldehid és 6,3 ml morfolin 400 ml xilollal készített elegyét 16 óra hosszat melegítjük visszaf olyató hűtő alatt víz eltávolítása közben.

Ezután az oldószert eltávolítjuk és a kívánt vegyületet gyorskromatográfiásan tisztítjuk (20% izopropanol/etü-acetát). 3,5 g sárga szüárd anyagot kapunk, amely 220-234 °C-on olvad bomlás közben. Ezt átkristályosítjuk metanol és víz elegyéből és 2,3 g sárga szüárd anyagot kapunk, op.: 238-241 eC (bomlik). Analízis a C^Hj 7FN20 képlet alapján: számított: C% 74,98; H%5,35; N%8,74;

talált: 74,93; 5,47; 8,71.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol

R j jelentése hidrogénatom, ha az N és X közötti szaggatott vonal nem jelent további kötést; ha az N és X közötti szaggatott vonal további kötést jelent, R}

nincs jelen,

Z jelentése hidrogénatom,

I

X jelentése =CR3 csoport vagy CHR3 csoport - ahol

R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

Y jelentése oxigénatom, ha X > CHR3 csoport vagy

I I

amennyiben X jelentése =CR3 csoport Y -NR2 csoport - ahol R2 hidrogénatom -,

sztereoizomerjeik vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

I

a) X helyén =CR3 csoportot, Y helyén NR2 csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására, melyekben az N és X közötti szaggatott vonal további kötést jelent, az (V) képletű vegyületet egy R3-C=N általános képletű vegyülettel reagálta tjük - Z és R3 jelentése a fenti -,

b) X helyén CHR3 csoportot, ahol R3 a tárgyi kör szerinti, Y helyén oxigénatomot, R j és Z helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IXa) képletű vegyületet egy R3CHO általános képletű vegyülettel - ahol Rj, R3 és Z jelentése a fenti - reagál tatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3a,4,5,6-tetrahidro-2-metü-(3H)-pirimidino[4,5,5-kl]akridin vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltat juk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4