203551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-és pirimido-akridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 551 B 2 A találmány tárgya eljárás az 1,2,3,4-tetrahidro-akridin új, fuzionált heterociklusos származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, mely vegyületek különböző memória-működésbeli zavarok kezelésére alkalmasak. Ezek a memória-rendellenességek csökkent kolinergiás működéssel jellemezhetők. Ilyen betegség például az Alzheimer-betegség. Az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, ha az N és X közötti szaggatott vonal nem jelent további kötést; ha az N és X közötti szaggatott vonal további kötést jelent, Rj nincs jelen, Z jelentése hidrogénatom, I I X jelentése =CR3 csoport vagy -CHR3 csoport - ahol R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alldlvagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, Y jelentése oxigénatom, ha X> CHR3 csoport, vagy 1 I amennyiben X jelentése =CR3 csoport, Y -NR2 csoport-ahol L R2 hidrogénatom. A leírás során a kémiai nevek magukban foglalják az összes sztereoizomert, geometriai és optikaüag aktív izomert, ahol ilyen izomerek léteznek, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és szolvátokat, például hidrátokat.-Az (I) általános képletben megjelenő két pontozott vonal azt jelöli, hogy ha a nitrogén és X közötti kötés kettős kötés, Rj nincs jelen, míg hogyha a kötés egyszerű vegyértékvonal, akkor az Rj egyszerű kötéssel kapcsolódik a nitrogénatomhoz. Az előbbi esetben X jelentése CR3, míg utóbbi esetbenX jelentése CHR3. A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, n-propil-izobutü-, pentil- és hexilcsoportot. A halogénatom jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom. A vegyületeket az a) és b) eljárások egyikével állíthatjuk elő. X, Y, Z, Rt, R2, R3 jelentése a fenti. A lépés A (II) képletű vegyületet 1,3-ciklohexán-dionnal reagáltjuk és (III) képletű vegyületet kapunk. A reakciót megfelelő oldószerben, például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre 50-150 °C hőmérsékleten (1. reakcióvázlat). Blépés A (IV) képletű vegyületet állítjuk elő a (ül) képletű vegyület ciklizálásával, fémhalogenid, például rézklorid, réz-bromid vagy réz-jodid vagy hasonló jelenlétében, melyet katalizátorként használunk. Ilyen ciklizálási reakciót rendszerint megfelelő oldószerben, például éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietü-éterben vagy dioxánban hajtunk végre, katalizátor és bázikus szervetlen só, például kálium-bikarbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 30-100 °C hőmérsékleten (2. reakcióvázlat). C lépés (V) képletű vegyületet állítunk elő a (IV) képletű vegyület és megfelelő fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid reagáltatásával, megfelelő oldószerben, például éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietü-éterben vagy dioxánban, vagy ezek elegyében -20 és +20 °C közötti hőmérsékleten, majd a terméket hidrolizál juk (3. reakcióvázlat). a) eljárás Az (V) képletű vegyületet egy R3-CsN általános képletű vegyülettel reagáltatjuk savas közegben, például CF3COOH-ban, amely alacsony koncentrációban kénsavat is tartalmaz és így (X) általános képletű vegyületet kapunk (4. reakcióvázlat). A reakciót 0-50 °C között végezzük. b) eljárás A (IXa) képletű vegyületet - ahol Rj hidrogénatom - egy R3CO-H általános képletű aldehiddel reagáltatjuk morfolin és megfelelő oldószer, például toluol jelenlétében és (XI) képletű vegyületet állítunk elő az 5. reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót 100-150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző memóriazavarok kezelésére használhatjuk, melyeket csökkent kolinergiás működés jellemez, ilyen például azAlzheimer-kór. A vegyületek hasznosságát azon képességük meghatározásával mutatjuk ki, hogy gátolni tudják az acetü-kolineszteráz enzim hatását és ezáltal az agy acetükolin-szintjét növelik. Az acetil-kolineszterázgátló hatást Ellmann és társai fotometriás módszerével határozzuk meg [Biochem. Pharmacol. 7,88 (1961)]. Az (I) általános képletű vegyületek néhány reprezentánsával kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja néhány referenciavegyülettel összevetve. 1. táblázat Kolineszteráz-gátlás Vegyület IC50 (mólkoncentráció) 2-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro[l,3]-oxiazino[6,5,4-ld]-akridin 3,6 X IO"5 2-(4-fIuor-fenil)-l, 2,3a, 4,5,6- hexahidro-[l,3]oxazino[6,5,4- kl]akridin (referenciavegyületek) 2,1 X lO"5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
