203550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidinil-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 550 B 2 nyen végrehajthatók egy közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), 1- 4 szénatomos alkanolban (így például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (így például 2- propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), éterben (így például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), N,N-dimetil-formamidban (DMF), N,N-dimetil-acetamidban (DMA), nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidonban. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából egy alkalmas bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist [így például N,N-dietil-etÍl-amint vagy N-(lmetil-etil)-2-propil-amint] adagolhatunk. Bizonyos esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Kissé emelt hőmérsékletek növelhetik a reakciósebességet. Az L helyén (h-2) általános képletű csoportot - a képletben Alk1, és Hét4 és s jelentése a korábban megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyületek általában előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot valamely (IV) általános képletű reagenssel reagáltatunk, a D reakcióvázlatban bemutatott módon. A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek közötti reagáltatást általában egy alkalmas közömbös oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Megemelt hőmérsékletek alkalmazása célszerű lehet a reakciósebesség növelése céljából. Az L helyén (h-1) képletű csoportot - a képletben Hét3, Y1 és Alk1 jelentése a korábban megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet valamely (VH!) általános képletű reagenssel reagáltatunk az E reakcióvázlatban bemutatott módon. A (VH) és a (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatását általában az észterezésre vagy amidálásra jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. így például a (VIII) általános képletű vegyidet karboxilcsoportját reakcióképes csoporttá, így anhidriddé vagy savhalogeniddé alakíthatjuk, majd az így kapott reakcióképes származékot reagáltathatjuk a (VH) általános képletű vegyülettel. Célszerűen járunk el akkor, ha például valamely (Vffl) általános képletű vegyületet 2-kinolin-karbonsawal keverünk egy alkalmas oldószerben N,N-dietiletil-amin jelenlétében, majd a köztitermékként képződött reakcióképcs vegyületet az előállítani kívánt észterré vagy amiddá alakítjuk. Az L helyén (g) képletű csoportot - a képletben Y jelentése egyszeres kémiai kötés és s értéke 0 - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben az alkándiilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz - keverés és kívánt esetben végzett melegítés közben valamely (HI-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk azF reakcióvázlatban bemutatott módon. Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakításoknak is alávethetők funkciós csoportjaiknál jól ismert módon. A következőkben néhány példát ismertetünk. A nitrocsoport-helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő aminokká alakíthatók úgy, hogy a kiindulási nitrovegyületet keverjük és kívánt esetben melegítjük hidrogéntartalmú közegben, alkalmas katalizátor, például szénhordozós platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel megfelelően megválasztott mennyiségének jelenlétében. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol vagy az etanol. Az árucsoportokhoz kapcsolódó halogénatomok helyettesíthetők hidrogénatomokkal szokásos módon végrehajtott hidrogenolízissel, azaz a kiindulási vegyületet keverve és kívánt esetben melegítve egy alkalmas oldószerben hidrogénatmoszférában egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében. Az említett halogénatomok helyettesíthetők 1-4 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy 1-4 szénatomos alkUtiocsoportokkal is úgy, hogy a kiindulási halogénvegyületet egy megfelelő alkohoUal vagy tioalkohollal, vagy pedig - előnyösen - ezek valamelyikének alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben. Az L helyén (g) képletű csoportot - a képletben Y jelentése R4 csoport és R4 jelentése acetü- vagy benzoücsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az L helyén (g) képletű csoportot, ületve ebben a csoportban Y helyén -NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből, az utóbbiak valamelyikét egy alkalmas karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával, például egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagálta tva. Az összes eddigiekben ismertetett, illetve ezután ismertetésre kerülő reakcióknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el, ületve elkülönítés után kívánt esetben a szokásos módon tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázücus jellegűek, következésképpen átalakíthatok gyógyászatüag hatásos, nem mérgező savaddíciós sóikká alkalmas savakkal végzett kezelés útján. Az e célra alkalmazható savak közé szervetlen savak, például halogénhidrogének (így például a hidrogénklorid vagy hidrogén-bromid), kénsav, salétromsav vagy foszforsav, valamint szerves savak, így például az ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, propándikarbonsav, bután-dikarbonsav, (Z)-2-butén-dikarbonsav, (E)-2-butén-dikarbonsav, 2-hidroxi-bután-dikarbonsav, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metü-benzol-szulfonsav, cildohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesav tartoznak. Természetesen ezek a savaddíciós sók egy bázissal végzett kezelés útján a szabad bázisos formává visszaalakíthatok. Az előzőekben ismertetett reakcióknál ismertetett köztitermékek és kiindulási anyagok jó része ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
