203550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidinil-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 550 B 2 vegyület, és így ismert módon állíthatók elő. Ezek közül az ismert módszerek közül néhányat a következőkben részletesen ismertetünk. A (IH-a) általános képletű köztitermékek egyszerűen előállíthatok valamely (XI) általános képletű tio- 5 karbamid-származékból - a képletben P jelentése alkalmas védőcsoport, például (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonü-, Ar2-CH2-0-C0- vagy Ar2-CH2-csoport - ciklodeszulfurálási reakcióban, majd egy így kapott (XII) általános képletű köztitennék P védőcső- 10 portját ezután eltávolítva. Az utóbbi művelet ismert módon, például bázikus vagy savas vizes közegben végzett hidrolizálás útján hajtható végre. A (m-b) és (m-c) általános képletű köztitermékek előállíthatok a megfelelő (III-a) általános képletű köz- 15 titermékekből, az utóbbiakat egy alkalmas reagenssel reagálta tva ismert N-alldlezési módszerek szerint. így például a helyén H2N-CH2-Alk’-csoportot hordozó (m-b) általános képletű köztitermékek, azaz a (m-b-1) általános képletű köztitennékek előállít- 20 hatók a G reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy először valamely (III-a) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű nitriliel reagáltatunk ismert N-alküezési módszerrel, majd egy így kapott (XIV) általános képletű nitrilvegyületet a megfelelő 25 (ffl-b-1) általános képletű aminná alakítunk nitrüek aminokká alakítására ismert módszerek valamelyikével, például katalitikus hidrogénezéssel. A G reakcióvázlatban Alk’ jelentése azonos Alk jelentésével, azzal a különbséggel, hogy egy metüéntag hiányzik. 30 A helyén HY’-CH2-CH2-csoportot tartalmazó (m-b) általános képletű vegyületek, azaz a (m-b-2) általános képletű vegyületek előállíthatok a H reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (III- a) általános képletű vegyületet valamely (XV) általá- 35 nos képletű vegyülettel reagáltatunk keverés és kívánt esetben melegítés közben. A helyén HX-Alk-csoportot hordozó (m-b) általános képletű vegyületek, azaz a (Hl-d) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott 40 módon a (IH-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók úgy, hogy az XH funkciós csoportot egy alkalmas ldlépő csoporttá alakítjuk, azaz például az X helyén oxigénatomot tartalmazó csoportot alakítunk ki a hidroxücsoportot klóratommá alakítva például tionil- 45 kloriddal vagy foszforil-kloriddal. A (m-b-1) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy megfelelő karbonü-oxid-formából. is úgy, hogy az utóbbit hidroxü-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott oximot ismert módon redukáljuk, példá- 50 ul katalitikus hidrogénezést alkalmazva. Az R1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 helyén hidrogénatomot hordozó köztitermékek az említett helyettesítők helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítő(ke)t hordozó köztitermékekké alakíthatók ismert 55 N-alkilezési, N-acilezési vagy reduktív N-alldlezési módszerekkel. A (XT) általános képletű köztitermékek előállíthatok a J reakcióvázlatban ismert módon, valamely (XVI-a) vagy (XVI-b) általános képletű piperidin- 60 származékot valamely (XVH-a) vagy (XVH-b) általános képletű aromás reagenssel reagáltatva. Az A helyén (c), (d) vagy (e) képletű csoportot hordozó (m-b) és (XIV) általános képletű vegyületek, azaz a (m-b-2), illetve (XlV-a) általános képletű vegyületek újak. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik antiallergiás hatásúak. Az (I) általános képletből szakember számára nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak szerkezetükben. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet. Az R- és az S-jelölést a Cahn, R. S., Ingold, C. és Prelog, V. által az Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5.385,511 (1966) szakirodalmi helyen ismertetettek szerinti módon használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek hasznos hisztamin-antagonista tulajdonságát a következő kísérleti módszerrel mutathatjuk be. Patkányok megóvása a „48/80"jelzésű vegyülj által okozott haláltól A „48/80” jelzésű vegyület - amely N-metil-(4-metoxi-fenü)-etü-amin és formaldehid kondenzálásáyal kapott oligomerek elegye - az Int. Arch. Allergy, Jp. 336 (1968) szakirodalmi helyről ismert módon igen hatásos, hisztamint kiváltó ágens. A „48/80” jelzésű vegyület által kiváltott halálos vérkeringési kollapT szustól való megóvás kísérleti vegyületek hisztam^antagonista hatásának kvantitatív kiértékelésére egyszerű módszernek tűnik. Kísérleti vegyületként 240- 260 g súlyú hím Wistar-törzsbeli patkányokat hasz: lünk. Egy éjszakán át tartó éheztetés után a patkányokat 21 ± rC-os hőmérsékletre és 65 ± 5%-os relatív páratartalomra kondicionált laboratóriumokban fyglyezzükel. A patkányokat szubkután vagy orálisan kezeljük egy kísérleti vegyülettel vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelés után 1 órával intravénásán injektáljuk a vízben frissen oldott „48/80” jelzésű vegyületet 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 testsúlyg). Kontrolikísérletekben 250, oldószerrel kezelt állatnak injektálás útján a „48/80” jelzésű vegyületből ugyanezt a dózist adjuk be. 4 óra elteltével legfeljebb 2,8%-uk éli túl a kísérletet. így a 4 órát meghaladó túlélést tekintjük a hatóanyag beadásakor jelentkező védőhatás biztos kritériumának. Az (I) általános képletű vegyületek közül az (la) és (Ic) képletű vegyületek ED50-értékeit az 1. és a 2. táblázat első oszlopában soroljuk fel. Az ED50-értékek azok a mg/testsúlykg egységben kifejezett értékek, amelyeknél a kísérleti vegyületek a kísérleti állatok 50%-át megóvják a „48/80” jelzésű vegyület által okozott lethalitással szemben. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hatásos szerotoninantagonisták is. A vizsgált vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatásosságát egyértelműen bizonyítják a következő kísérletekben kapott eredmények. 5
