203550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidinil-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 550 B

2

dil-oxidcsoport, kinolilcsoport, adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal és amino-, hidroxi-, 1-4 szénatomos allöl-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkü-tio-, benzü- és halogénbenzü-csoporttal helyettesített pirimidinücsoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített kinazolinücsoport, halogénatommal helyettesített piridazinilcsoport, pirazinücsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített ftálazinilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinoxalinilcsoport, vagy

iii) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport

és L jelentése (h-1) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Alk1 1-4 szénatomos alküéncsoportot, Y1 iminocsoportot vagy oxigénatomot és Hét3 halogén-piridilcsoportot, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített kinolücsoportot vagy amino-pirazinücsoportot jelent, vagy

iv) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport

és L jelentése (h-2) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenücsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkücsoportot, Alk1 1-4 szénatomos alküéncsoportot jelent, s értéke 0 vagy 1, és Hét4 jelentése piridücsoport, vagy

v) haA jelentése (b) képletű kétvegyértékű csoport,

akkor a (b) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot, piridflcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot, furücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot, tienücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot vagy (1 -4 szénatomos)-alkfl-furilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent és L jelentése (g’) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 1-4 szénatomos alküéncsoportot és Hét5 pirimidinfl-, halogén-piridü- vagy amino-karbonü-piridücsoportot jelent, vagy

vi) ha A jelentése (c), (d) vagy (e) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (c), (d) és (e) csoportok helyettesítetlenek, R2 hidrogénatomot jelent, R1 jelentése halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoport és L jelentése (g”) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alküéncsoport és Hét6 jelentése pirimidinücsoport -,

igen hatásos hisztamin-antagonisták és szerotoninantagonisták.

A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

bróm- és jódatomot értjük. Az 1-4 szénatomos alkücsoport vagy alküéncsoport lánca egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen említhetjük a metü-, etü-, 1- metü-etü-, 1,1-dimetü-etü-, propü-, 2-metU-propü-, vagy butücsoportot. Az 1-6 szénatomos alküéncsoport lánca is egyenes vagy elágazó lehet.

AHet helyén hidroxücsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek szerkezetükben keto-enol rendszert vagy ennek vinü-analóg formáját tartalmazhatják, következésképpen ezek a vegyületek keto-formájukban, ületve enol-formájukban lehetnek.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése (g), (g’), (g”) vagy (h) képletű csoport, és az utóbbiakban Hét2, Hét5, Hét6 és Hét4 jelentése az előzőekben megadott.

Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése (g), (g’), (g”) vagy (h) képletű csoport, és az utóbbiakban Hét2, Hét5, Hét6 és Hét4 jelentése adott esetben helyettesített piridücsoporttól eltérő.

A legelőnyösebb vegyületek a 2-amino-l-[(4-fluöP fenfl)-metfl]-N-{[{-l-{2-[(2-pirimidinü)-amino]-etü}— 4-piperidinü}]}-lH-benzimidazol és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek általában előáfc líthatók valamely (II) általános képletű köztitermékÉI valamely (ül) általános képletű piperidin-származéÉT kai reagáltatva az A reakcióvázlatban bemutatott mS*' dón, szokásos alküezési módszerek valamelyikével. MF A reakcióvázlatban Hét, R1, R2 és A jelentése a k#5” rábban megadott, Qj és Q2 jelentése úgy van megvS^ lasztva, hogy az alküezési reakció során Het-tel koiÜ? binációban egy (f), (g), (g’) vagy (g”) képletű kétértékű csoport alakul ki, ugyanakkor az (f), (g), (g’) és (g^ képletű csoportok jelentése a korábban megadott.

AzL helyén (f) általános képletű csoportot vagy YhS^ lyén egyszeres kémiai kötéstől eltérő helyettesítőt, azaz Y2 helyettesítőt tartalmazó (g) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületek, flletve (I-a-2) általános képletű vegyületek előáüíthatók valamely (Ul-b) általános képletű piperidin-származékot valamely (H-b) általános képletű reagenssel alkflezve a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban Q2a jelentése piperidinil-,HY2-Alk-képletű csoport, mígW jelentése kilépő csoport, célszerűen halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfoniloxicsoport, például metfl-szulfonfl-oxi- vagy 4-metü-fenü-szulfonüoxicsoport, és -ha s értéke 0-1-4 szénatomos alldl- vagy 1-4 szénatomos alldltiocsoportot is jelenthet.

Az (I-a-2) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely, Q2 helyén -Alk-W csoportot tartalmazó (Hl) általános képletű piperidinszármazékot, azaz valamely (IH-c) általános képletű vegyületet valamely, helyén -CsH2s-Y2H képletű csoportot tartalmazó (IT) általános képletű reagenssel, azaz valamely (H-c) általános képletű vegyülettel alkilezünk a C reakcióvázlatban bemutatott módon.

A fentiekben ismertetett alküezési reakciók köny■m

%

a;

«I

—

3