203546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 546 B 2 víz és benzol között megoszlatjuk. Aszerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot az alábbiakban ebben az alakban alkalmazzuk. 9. termék 5-Hidroxi-4-klór-tiofén-2-karbonsav-metilészter előállítása 60 mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén- 3(2H)-ont 50 ml ecetsavval készült oldatban szobahőmérsékleten 18 órán át 60 mmól fémcinkkel kezelünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 76-77 °C. 10. termék 4,5-Diklór-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsavmeúl-észter előállítása 6,8 g (30 mmól) nyers 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén-3(2H)-on 30 ml ecetsavval készült oldatába telítésig száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az elegyet 2 napig állni hagyjuk, utána vákuumban betöményítjük, a csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 107- 108 °C-on olvad. 11. termék 5-Hidroxi-4-klór-5-metoxi-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása 10 mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén- 3(2H)-on vízmentes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 100-111 °C metanolból való átkristályosítás után. 12. termék 5-(Acetil-tio)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2- karbonsav-metil-észter előállítása 16 mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén- 3(2H)-on, 20 ml ecetsav és 0,9 ml tömény kénsav oldatához 16 mmól tioecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, s utána a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.:133-135 °C ecetsavból való átkristályosítás után. 13. termék 3-Hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2- karbonsav-metil-észter előállítása 10 mmól 5-(acetü-tio)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2- karbonsav-metü-észtert 30 ml 1 n nátronlúggal keverünk, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, és hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 48-49 °C-on olvad. 14. termék 4-Klór-5-metil-tio-3-metoxi-tiofén-2- karbonsav-metil-észter előállítása 10 mmól 3-hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2- karbonsav-metü-észter és 25 ml vízmentes aceton oldatához 20 mmól kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük, majd 22 mmól dimetü-szulfátot teszünk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, mátrium-szulf áton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 82-83 °C. 15. termék 4.5- Dibróm-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása 0,1 mól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metü-észter 40 ml ecetsavval készült oldatához 0,22 mól brómot adunk, és az exoterm reakció lezajlása után az elegyet másnapig állni hagyjuk. A bepárlás után kapott csapa-* dékot szűrve és metanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 128-130 °C. 16. termék 4.5- Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása *** 29,7 g (160 mmól) d.S-dimetil^-hidroxi-tiofén^-'^ karbonsav-metil-észter (1. termék) és 500 ml vízmen-* tes aceton oldatához 24,5 g (178 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 22,4 g (178 mmól) dimetilszulfátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben 2,5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton-szárít juk, és bepároljuk. így nyers terméket kapunk, amelyet az alábbiakban e formában használunk. 17. termék 4,5-Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav előállítása 34 g 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 50 ml 1 n nátronlúgoldattal visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forralunk, majd lehűlés után az elegyet tömény sósavval 4 -es pH-ra savanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 142-143 °C. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (H) általános képletü vegyületeket, amelyekben Z hidroxilcsoportot jelent; a közbenső termékeket az 1-15. termékek előállítására leírt módszerekkel állítottuk elő, és - ha erre külön megjegyzést nem teszünk - tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
