203541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-/4-bróm-2-fluor-benzil/-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinecetsav előállítására
1 HU 203 541 B 2 kil-ammónium-hidroxidot előnyösen legalább két mólekvivalens mennyiségben használjuk az (I) képletű vegyületre vonatkoztatva, és mennyisége még előnyösebben 2,0-2,1 mólekvivalens. Az ammóniumvegyületet túl nagy feleslegben nem előnyös használni. A (III) képletű vegyület előállítására az (I) képletű vegyületet a választott oldószer-rendszerben oldjuk, és előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten hozzáadjuk a tetraalkil-ammónium-hidroxidot, amellyel bizonyos idő alatt kialakul a karbonsav és a 3-as helyzetű gyűrű-nitorgén dianionja. Általában legfeljebb 10 perc elegendő erre a célra. A (II) képletű vegyületet tisztán, vagy a reakció szempontjából inert oldószerben oldva adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót keveréssel vagy anélkül, a választott hőmérsékleten és választott idő alatt lejátszatjuk. A (Hl) képletű vegyületet úgy izoláljuk a reakcióelegyből, hogy a reakciót vízzel vagy jeges vízzel leállítjuk, és a vizes fázist apoláros szerves oldószerrel, előnyösen szénhidrogénnel, például hexánnal, ciklohexánnal vagy egyéb hasonló oldószerrel mossuk. A vizes fázis pH-jának savasra állítására a termék kristályosodik, és szokásos tisztítási műveletekkel tovább tisztítható. A találmányt részleteiben - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa A 4251528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában leírtak szerint (Brittain, Wood) 2,0 g (9,8 mmól) (I) képletű 3,4-dihidro-4- oxo-l-ftalazin-ecetsavat adunk 0,9 g (22,5 mmól) nátrium-hidroxid 50 ml metanollal készült oldatához. Az így kapott oldathoz 2,8 g (10,4 mmól) (II) képletű 4- bróm-2-fluor-benzü-bromidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásssal (HPLC) analizáljuk. A fenti vizsgálat szerint 6,7% (Hl) képletű vegyület van az elegyben. Gáz-folyadék-kromatográfiás és tömegspektrometriás analízis szerint az elegyben nagy mennyiségű 4-bróm-2-fluor-benzü-metü-éter van jelen, ami a metanol oldószer és a (II) vegyület reakciójából származik. A (ül) képletű terméket nem izoláljuk 2. példa Nitrogénatmoszférában 21,0 g (0,20 mól) (I) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftalazin-ecetsavat adunk 280 ml vízmentes N,N-dimetü-formamidhoz. Ezután hozzáadjuk 38,9 g (0,42 mól) tetrametü-ammóniumhidroxid 2-propanollal készült, 217 ml oldatát. A kapott oldathoz 30 perc alatt, 25-30 °C-on hozzáadjuk 52,8 g (0,197 mól) (II) képletű 4-bróm-2-fluor-benzilbromid 190 ml klór-benzollal készült oldatát. A (II) képletű vegyület beadagolásának befejezése után kb. 30 perccel a folyadékkromatográfiás analízis kb. 94% (Hl) képletű vegyület jelenlétét mutatja. A reakciót 25 °C-on még 2 órán keresztül hagyjuk lejátszódni, azután 350 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet. A vizes fázist 250 ml ciklohexánnal mossuk. A szerves fázist 100 ml vízzel visszamossuk A terméket tartalmazó vizes fázis pH-ját foszforsavval 7-re állítjuk, 6,2 g aktívszénnel 30 percen át kezelve derítjük, majd 6,2 g szűrési segédanyagból álló rétegen átszűrjük. A szűrőt 100 ml fenti vizes visszamosó-folyadékkal mossuk Az egyesített vizes szűrleteket ezután foszforsavval pH 6,3-ra savanyítjuk, és 0,10 g (Hl) képletű termékkel beoltjuk. Erős kristályosodást észlelünk. A pH-t 1 óra múlva foszforsavval 4,5-re állítjuk be. A kristályos szuszpenziót 0- 5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk A terméket szűrjük, 200 ml hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 72,5 g (94%) kívánt (Ed) képletű terméket kapunk, amelynek tisztasága 94,5%. A tisztasággal korrigált hozam 68,6 g (89%). A termék olvadáspontja 173— 177 °C, bomlás közben. Metanolból, vagy metil-etüketon és víz elegyéből átkristályosítva kompaktabb kristályos formát kapunk, amelynek olvadáspontja 184- 186 aC, bomlás közben. A tiszta terméket víz és metü-etil-keton elgyéből 93%-os hozammal nyerjük vissza. 3. példa A 2. példában leírtak szerint eljárva, de dimetil-for-. mamid helyett 2-propanolt használva a (II) képletű vegyület beadagolásának befejezése után 30 perccel a (IQ) képletű vegyület mennyisége a reakcióelegyben 86%, HPLC meghatározás szerint. Izolálva 68 g (87%) terméket kapunk, olvadáspontja 174-185 °C (bomlás közben), amelynek tisztasága 96%. A tisztasággal korrigált hozam így 65 g (84%). A fenti termék 5 g-ját 50 ml acetonban 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 4,6 g (92%) tiszta terméket nyerünk vissza, olvadáspontja 185- 187 °C, bomlás közben. 4. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,42 mól tetrametü-ammónium-hidroxidot használunk 20%-os metanolos oldat (217 ml) formájában. A 4-bróm-2-fluor-benzil-bromid hozzáadása után 30 perccel 84% terméket mutatunk ki a reakcióelegyben, HPLC meghatározással. A terméket nem izoláljuk. 5. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy tetrametü-ammónium-hidroxid propanolos oldata helyett 0,42 mól tetrabutü-ammónium-hidroxidot használunk 55%-os oldat formájában, valamint a 4-bróm-2-fluor-benzü-bromidot (H képletű vegyületet) klór-benzol helyett 2-propanolban adjuk a reakcióelegyhez. A (II) vegyület hozzáadása után 30 perccel 64% a (Hl) képletű termék hozama, HPLC meghatározás szerint. A terméket nem izoláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
