203536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/szubsztituált alkilidén/-kondenzált bicikloalkano- és tiopirano-kinolin-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 536 B 2 2. táblázat Sötétségkerülési teszt Vegyület neve Dózis (mg/testsúly kg,s.c) Állatok %-a, amelyekben megváltozik a szkopolaminnal elűidézett memóriahiány 1.4- metano-N-(fenilmetüén)-1.2.3.4- tetrahidro-9- akridin-amin (referenciaanyag) 0,31 27 Fizosztigmin 0,31 20 A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a páciensnek, pl. orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben sterü oldat formájában intravénásán. A szabad bázist tartalmazó végtermékek önmagukban is hatásosak, de kikészíthetők és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik formájában adagolhatok, stabilitás, könnyebb kristályosítás, fokozottabb oldékonyság és egyéb ok miatt. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat szervetlen savakból, pl. sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, és perklór - savakból, valamint szerves savakból, pl. borkősavból, citromsavból, esetsavból, borostyánkősavból, maleinsavból, fumársavból és oxálsavból állíthatjuk elő. A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, pl. inert hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat különböző segédanyagokkal keverhetjük össze, és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a kikészítési formától függően ez a mennyiség 4-70 tömeg% lehet 1 egységre vonatkoztatva. A hatóanyag a készítményekben olyan mennyiségben fordul elő, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják; kötőanyag, pl. mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag, pl. keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, pl. alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb., csúszást elősegítő szer, pl. kolloid szüíciumdioxid, kenőanyag, pl. magnézium-sztearát vagy szterotex, édesítőszer, pl. szacharóz vagy szacharin, ízesítőszer, pl. fodormenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma. Amikor a dózisegység formája kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozót, pl. zsírolajat. Más dózisegységformák különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, Uyen lehet pl. a bevonat. így pl. a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal, vagy más enteroszolvens bevonóanyaggal. A szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező- és ízesítőanyagokat. A különböző készítményekben használt komponensek gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak kell hogy legyenek a használt mennyiségben. Parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,5 és 30 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot használunk, amelyben még megfelelő dózist kapunk. Az előnyös készítmények a parenterális dózisegység esetében 0,5 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítót, pl. injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, polietilén-glikolokat, glicerint, propüén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, pl. benzü-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, pl. aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, pl. etilén-diamin-tetraecel-’ savat; puff ereket, pl. acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat és tónust beállító szereket, pl. nátrium-klori^ dot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú üvegvagy műanyag fiolákba zárhatjuk. A találmány szerint a következő vegyületeket állítjuk pl. elő: ~ N-(fenü-metüén)-3,4-dihidro-lH-tiopirano[4,3- bjkinolin-10-amin; 1.4- metano-6-metü-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin; 1.4- metano-N-(fenil-metüén)-6-trifluormetü-1.2.3.4- tetrahidro-9-akridin-amin; 1.4- metano-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro- 9-akridin-amin; 1.4- etano-N-(fenil-metüén)-l ,2,3,4-tetrahidro-9- akridin-amin. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük; 1. példa 1.4- Metano-N-(fenil-metilén)-l,2,3,4- tetrahidro-9-akridin-armn 8,40 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint 300 ml toluölban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amely 7,0 g morfolint és 6,4 g előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehidet tartalmaz. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó dildór-metánt használunk. 9,51 g kromatográfiásan tiszta terméket kapunk benzol és pentán elegyéből átkristályosítva, op.: 128-130 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
