203533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminokarbonsavak előállítására
1 HU 203 533 B 2 Az előzőek szerint kapott (XD) általános képle tű vegyületet ezután (Xm) általános képletű vegyületté acilezzük - a képletben n, R és R1 jelentése az előzőekben megadott. Az acilezést előnyösen bázis jelenlétében, dipoláros aprotikus oldószerben, például acetonban végezzük -20 #C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Acilezőszerként alkalmazhatunk például RC1 általános képletű klorídokat, vagy R20 általános képletű anhidrideket. Megfelelő bázisok a terc-aminok, például a trietil-amin és a szervetlen bázisok, például a kálium-karbonát. Ezután célszerűen a (XIII) általános képletű vegyületek hidroxil funkciós csoportjait kilépő csoporttal védjük. így például ismert eljárással előállíthatjuk a megfelelő tozilátokat, mezilátokat vagy triflátokat, amelyeket klorid, bromid vagy jodid nukleofillal (II) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben n, R, R1 és Hal jelentése az előzőekben megadott. A klórt közvetlenül is bevihetjük a vegyületbe, például egy (XHI) általános képletű vegyületnek PCl5-dal való reagáltatásával, a brómot bevihetjük például PBr3-dal való reagáltatással. A (II) általános képletű jódvegyületek célszerűen a (XHI) általános képletű vegyületeknek trifenü-foszfinnal és jóddal imidazol jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, aprotikus apoláros oldószerben, például benzolban vagy tokióiban való reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (II) általános képletű vegyületek közül a (Ha) általános képletű vegyületek újak. A képletben n értéke 1,2 vagy 3, X jelentése hidroxilcsoport, klóratom, brómatom vagyjódatom, R jelentése hidrogénatom vagy fenil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-oxi-karbonil-csoport, és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenü-(l-4 szénatomos)alkilcsoport. A következőkben a találmányt példákon mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa N-(2-Ciklopenten-l-U)-L-szerin-metü-észter előállítása 200 ml száraz acetonitrilben lévő 24,5 g L-szerinmetü-észter-hidrogén-ldoridhoz 48 g szüárd káliumkarbonátot adunk. Az elegyhez jéghűtés mellett hozzáadunk 23,2 g, szén-tetrakloridban lévő ciklopentenil-bromidot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szűrletet a szüárd anyagról leszívatjuk, bepá- Toljuk, szüikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 7,6 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 113-126 °C. [a]D—30,50 (c-1,13; CH3OH) 2 2. példa N-[2-(lS)-Ciklopenten-l-U]-L-szerin-metü-észter előállítása Az 1. példa szerint előállított diasztereomer elegyet etanolos hidrogén-kloriddal etü-észter hidrogén-kloriddá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 150- 160 °C; [ajjj-10,90 (c-0,96; CH3OH), majd ezt a terméket száraz acetonitrílból többször átkristályosítjuk. A kapott S,S-vegyület (94%-ban hidrogén-klorid-só formájában) olvadáspontja 180 °C. [a]p--67,50(c«0,85‘, CH3OH). A hidrogén-klorid-sóból a szabad bázist vizes kálium-karbonát-oldattal való reagáltatással nyerjük. [a]$—111,70 (c-0,86, CH3OH) 3. példa N-[2-(lR)-Ciklopenten-l-ü]-L-szerin-metü-észter előállítása A 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő az (R,S)-vegyület hidrogén-klorid-só formáját, a hidrogén-kloridnak száraz acetonitrüből, etü-acetátból és diklór-metánból való átkristályosításával (mintegy 85%-osan hidrogén-klorid-só). A kapott termék olvadáspontja 152-154 °C. [a]j)-82,78 ° (c-0,61; CH3OH) t A szabad bázis forgatási értéke: [a] íj «38,3 ° (c=0,88; CH3OH) 4. példa .sas N-BenzU-oxi-karbonil-N-[2-( lR,S)-ciklopenten-1 U]-L-szerin-metü-észter előállítása 10,5 g az 1. példa szerint előállított metü-észtert’ 164 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol-. datban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahő« mérsékleten hozzáadunk 11,24 ml klór-hangyasavbenzü-észtert. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd" etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymástkövetően 2 n vizes hidrogén-kloriddal, félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. A még visszamaradó anyagot szüikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etü-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 14,4 g cím szerinti terméket nyerünk. [a] i) --65 ° (c=l, CH3OH) 5. példa 2-(S)-{N-Benzü-oxi-karbonü-N-[2-(lR,S)-ciklopenten-1 -U-amino]}-3-jód-propionsav-metü-észter előállítása 0,412 g trifenil-foszfint és 0,107 g imidazolt 7 ml száraz benzolba visszük. Ehhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3 ml száraz benzolban lévő 0,346 g jódot. Sárga csapadék válik ki, ezt követően az elegyet még 10 percig keverjük. Ezután az elegyhez szobahőmérsékleten, fénytől védve hozzácsepegtetjük 0,319 g a 4. példa szerint előállított alkohol 2 ml száraz benzolban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éter és víz elegyébe Öntjük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagélen kromatografáljuk. Eluensként cildohexán és etü-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
