203533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminokarbonsavak előállítására
1 HU 203 533 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű biciklusos aminokarbonsavak előállítására. Az oktahidroindol-2-karbonsav-, az oktahidro-ciklopenta [blpírrol-2-karbonsav-. illetve a dekahidrodkloheDtafblpirrol-2-karbonsav-acilszármazékok ismertek például a 79 022, 50 800, 84 164,111 873 és 37 231 számú európai szabadalmi közzétételi iratokból, valamint a 4 350 704 és 4 587 258 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Ezek a vegyületek jelentős biológiai aktivitással bírnak. Igen hatásosan gátolják például az angiotenzin-átalakítóenzimet és nootróp hatásukkal is kitűnnek. Az (I) általános képletű vegyületek a fent nevezett acüszármazékok szintézisében kulcsszerepet játszanak. Az (I) általános képletben n értéke 1,2 vagy 3, R jelentése hidrogénatom vagy fenü-(l-4 szénatom os)-alkü -oxi -karbon il -csopor t, és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport. Gyakran előnyős, ha a fenti hatóanyagok biciklusos gyűrűrendszerében a 2-helyzetű szénatom egy adott abszolút konfigurációval, előnyösen S-konfigurációval bír. Ebben az esetben a szintézis során olyan (I) általános képletű köztiterméket alkalmazunk, amelynek 2- helyzetű szénatomja a kívánt konf igúrációval bír. Äz (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárások némelyikénél elengedhetetlen a racemáthasítás végrehajtása, ha olyan vegyületet akarunk előállítani, amelynek a 2-helyzetű szénatomja adott konfigurációjú. A Tetrahedron Letters 1987 1413-1416 szakirodalmi helyről ismert egy olyan eljárás, amelynek segítségével L-aszparaginsavból kiindulva egy 12 lépéses eljárással a 2-helyzetben adott konfigurációjú, optikailag egységes oktahidroindol-származékok állíthatókelő. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a megfelelően helyettesített szerinszármazékokból gyűrűzárás révén az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes formában, a 2-helyzetű szénatom kívánt konfigurációjával állíthatók elő anélkül, hogy az új eljárás bármely lépésében racemáthasítás lenne szükséges. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben n értéke 1,2 vagy 3, R jelentése hidrogénatom vagy fenü-(l-4 szénatomos)-alkil-oxi-karbonü-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenü-(l -4 szénatomos)alldl-csoport, és a vegyületben a 3a és az (5+n) helyzetben lévő hídfőszénatomok előnyösen cisz-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egy (II) általános képletű vegyület - a képletben n, R és R1 jelentése az előzőekben megadott, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - gyökös ciklizációval állítjuk elő. Amint az az 1. reakcióvázlaton látható, a találmány szerinti eljárással például a (ül) képletű L-szerinből és az (V) képletű 3-bróm-ciklopenténből kiindulva egy összesen 7-lépéses szintézissel az optikaüag egységes (la) és (Ib) képletű diasztereomerekhez jutunk, amelyek az előzőekben említett oktahidroindol-származékok homológjai. Ha az eljárást L-szerin-benzil-észteren át vezetjük, a szintézis lépéseinek száma még eggyel csökken, azaz a szintézis összesen hat lépésből fog állni. Az (I) és a (H) általános képletű vegyületek biciklusos gyűrűrendszerének 2-helyzetében lévő szénatom mind R-, mind S-konfigurációval bírhat, előnyös az S-konfiguráció. Az R helyettesíthető előnyös jelentése fenil (1-4 szánatomos) alkil-oxi-karbonil-csoport, például R1 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metü-, etü- vagy terc-butü-csoport vagy fenil(1-4 szénatomos)alkü-csoport, például a benzilcsoport. Az előzőekben említett alkilcsoportok egyenesvagy elágazóláncúak lehetnek. A gyökös ciklizálást végrehajthatjuk például trialkil-sztannánokkal, például tri(n-butü)-ón-hidriddel, megfelelő oldószerben, -20 és 120 6C közötti, előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráspontján, adott esetben gyök iniciátor jelenlétében való reagáltatással. Oldószerként elsősorban aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, például benzolt, toluolt vagy xilolt. Alkalmas iniciátorok például a szerves peroxidok, például a terc-butü-peroxid, a helyettesített azo-biszalkánsav-nitrilek, például a 2,2’-azo-izovajsavnitril (AIBN), a merkaptánok és a sztannánok, előnyös az AIBN. A gyökös cildizálás végrehajtható továbbá megfelelő dipoláros aprotikus oldószerben -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő dipoláros aprotikus oldószerek például az éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán. A (II) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű cikloalkenü-bromidokból állítjuk elő. A (XI) általános képletben n értéke 1,2 vagy 3. Ezeket a vegyületeket a (IV) általános képletű szerinszármazékkal reagáltat juk - a (IV) általános képletben R1 jelentése az előzőekben megadott, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 7-11 szénatomos fenü-alkü-csoport, például metü- vagy benzilcsoport, és a vegyület R- vagy S-konfigurációjú, előnyösen S-konfigurációjú, a reagáltatást bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, dipoláros aprotikus oldószerben, például acetonitrilben 0 °C és a reakcióelegy forráspont ja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. így a (XII) általános képletű vegyületeket - n és R1 jelentése az előzőekben megadott - nyerjük diasztereomer elegy formájában, amely elegyet adott esetben sóképzéssel és frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással a tiszta diasztereomerekre választhatunk szét. Ha a reakciók folyamatában a tiszta diasztereomereket alkalmazzuk, egy későbbi diasztereomer szétválasztási lépést kerülünk el, ami az összhozamra előnyösen hat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
