203526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-hidroxi-fenil-glicin-klorid só előállítására
1 Hü 203 526 B 2 nyös lehetőségét kínálja, ha a sav-kloridot a reakcióelegyben „in situ” állítjuk elő. Ekkor az alkalmazott sav-kloridból elegendő, az ekvimolárisnál kisebb, „katalitikus” mennyiség is. Ha ugyanis a sav-kloridnak megfelelő sav kis mennyiségét dimetü-formamid és a fenil-glicinre számított kb. ekvimoláris tionü-, foszfor-di- vagy foszfor-tri-klond elegyében alkalmazzuk, akkor a cserebomlási reakcióban elhasználódott savklorid folyamatosan újra képződik. Eszerint előnyösen a kővetkezőképpen járunk el: Hűtött tionil-kloridhoz vagy szulfuril-kloridhoz hozzáadjuk a dimetil-formamidban oldott katalizátor savat úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. A reakcióelegyet fenü-glicin előzőleg frissen előállított sósavas sójának pl. dioxános szuszpenziójához adjuk és 20-30 °C-on reagáltatjuk. Hűtéssel és a reakcióközeg hígításával nyerjük ki a terméket. A találmányunk tárgyát képező eljárás a célvegyület nagyipari gyártását biztosítja anélkül, hogy extrém körülményeket igényelne, s a termék szennyeződésektől mentes. Ennek ellenőrzését optikai forgatóképesség, infravörös spektrum, HPLC- és GC-s vizsgálatok alapján végeztük el. Példák 1. példa: 1,67 kg D(-)-2(p-hidroxi-fenü)-glicint 5 1 dioxánban szuszpendálunk, s szobáhőfokon száraz sósavgáz bevezetésével (kb. 0,4 kg) leválasztjuk az aminosav sósavas sóját. Egy másik reakcióedénybe bekészítünk 1,27 kg oxalil-kloridot és 0-5 °C között hozzáfolyatunk 7,31 kg dimetil-formamidot. Ezután a hőmérsékletet 20 °C-ra emeljük és az oldatot 10 °C-on hozzáfolyatjuk az elkészített aminosav-sósavsó szuszpenziójához. 30 percig 20-30 °C közötti hőmérsékleten kevertetünk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük és beoltjuk kevés aminosav-klorid-sósav-sóval. A kristályosodás azonnal megindul. Tovább hűtünk 0 °C-ra, amikor 31 diklór-metánnal hígítjuk a reakcióközeget. 4 órát 0 #C-on kevertetünk, majd a szuszpenziót szűrjük, a kristályokat dioxánnal, diklór-metánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. A termék 2,13 kg D(-)2-(phidroxi-fenü)-glicilklorid-HG-dioxán-hemi-szolvát. Az előállított anyagok minőségét optikai forgatóképesség, elemanalízis (szumma-klór és ionos-klór) meghatározásával igazoltuk. A hatóanyag tartalmat J. of Chromatography 268 102 szerrin (HPLC) savamiddá alakítva határoztuk meg. (a)i)--98° (ol 1 n HC1) hatóanyagtartalom: 99,7% szabad sav. 0, HC1:0, kitermelés 74%. 2. és 3. példa: Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy oxalü-klorid helyett 1,82 kg triklór-ecetsavat, ületve 1,3 kg trifluor-ecetsav-kloridot, dioxán helyett pedig 51 acetonitrilt használunk. A termék 1,92 (kitermelés 73%), illetve 1,97 kg (kitermelés 75%) D(-)-2-(phidroxi-fenü)-glicü-klorid-HCl-acetonitrü-hemiszolvát. Hatóanyagtartalom: 99,4, illetve 99,5%, szabad sav: 0,HC1:0. 4. és 5. példa: Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oxalü-klorid helyett 1,91 kg p-tolud-szulfonsavklorídot, illetve 1,15 kg metán-szulfonsav-kloridot használunk. A termék 1,89 kg (71%), illetve 1,93 kg (72,6%)D(-)-2-(p-hidroxi-fenü)-glicU-klorid-hidroklorid-dioxán-hemi-szolvát. Hatóanyagtartalom: 98,9, illetve 99,1%; szabad sav 0,HC1:0. 6., 7., 8. és 9. példa 2,5 kg D(-)-2-(p-hidroxi-fenü)-glicint 7,51 dioxánban szuszpendálunk és szobahőfokon 0,6 kg száraz sósavgázzal telítjük. A keletkező csapadék az aminosav sósavas sója. Egy másik reakcióedénybe bemérünk 1,96 kg tionü-kloridot (vagy 2,2 kg szulfuril-klorídot, vagy 2,42 kg foszfor-oxi-kloridot, vagy 2,3 kg foszfortri-kloridot) és a nedvesség kizárása mellett hozzácsepegtetünk 1,21 kg dimetÜ-formamidban oldott 0,05 kg vízmentes oxálsavat 0-5 °C közötti hőfokon. Ezután engedjük a hőmérsékeletet 20 °C-ig emelkedni és az oldatot 10 °C-on az előző szuszpenzióhoz folyatjuk. 15 percig 20-30 °C-on tartjuk. Ezután 20 °C-on a végtermék néhány kristályával beoltjuk, 0 °C-ra hűtjük és 4,51 diklór-metánnal hígítjuk. A kapott szuszpenziót 4 órán át 0 °C-on kevertetjük, szűrjük, a kristályokat dioxánnal, diklór-metánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. A termék 3,05 kg D(-)-2-(p-hidroxifenü)glicU-klorid-hidroklorid-dioxán-hemi-szolvát. Kitermelés 76,6%. ' [al)D>“-950 (c-1, 1 n HC1); dioxántartalom (g. c): 16t%. 10.-15. példa: A 6-9. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diklór-metán helyett ugyanannyi diklór-etánt, vagy kloroformot, vagy benzolt, vagy etüacetátot, vagy n-hexánt, vagy étert használunk. A kitermelés és minőség gyakorlatüag azonos. 16. példa A 6-9. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett ugyanannyi butü-acetátot használunk. A termék 2,51 kg nem szolvatált D(-)-2-(phidroxi-fenü)-glicü-klorid-hidroklorid. Kitermelés 75,5%. Hatóanyagtartalom 99,4!; szabad sav 0; HC1:0. [ot] i)“-113° (c-1,1 nHCl). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű p-hidroxi-fenü-glicü-kloridsó előállítására (II) képletű (p-hidroxi-fenü-glicü-sóból klórozással azzal jellemezve, hogy (II) képletű phidroxi-fenü-glicü-klorid-sót (Hl) általános képletű sav-kloriddal - R1 jelentése CC13-, CF3- vagy klórkarbonil-csoport - dimetü-formamid jelenlétében reagáltatunk, majd a terméket - adott esetben szolvát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
