203526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-hidroxi-fenil-glicin-klorid só előállítására
1 HU 203 526 B 2 Az (I) képletű fenil-glicin-ldorid-só ismert intermedierje különböző ß-laktüm-antibiotikumoknak. Ezek 6- amino-penicillán-sawal (Amoxycillin), 7-amino-cefalosporán-sawal (Cephalexin) állíthatók elő. A fenilglicin-kloridok előállítására ismert [Bér 38 2914 (1905)] az aminosav-kloridok általános előállítási módszere. Az aminosavat kristályosítással előkészítették, majd acetü-klorid oldószerben foszforpentakloriddal reagáltatták. A termelések alacsonyak voltak - például glicin esetében 53%. A módszert [Chem. Soc. 76 (1954) 1382.] továbbfejlsztették, és a kellemetlen maró hatású acetü-klorid oldószer helyett szén-tetrakloridot alkalmazva a termelést javították - glicin esetében 75-80%-ra. Mivel a-amino-p-hidroxi-fenü-ecetsav és a foszfor-pentaklorid az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, heterogén reakcióban alakulnak át az ugyancsak oldhatatlan a-amino-fenü-acetü-kloridokká; ezért az átalakulási reakció nem tökéletes, a termék szennyezett, és a termelések ipari szempontból nem kielégítőek. Más ismert eljárás szerint diklór-metánban szuszpendálták a fenü-glicint és száraz sósav-gázzal az aminosav sósav-sóját képezték, ezáltal védve az aminocsoportot [Org.Chem. 31 (3) 897-99 (1966)]. Finom eloszlású kiindulási anyagot biztosítottak, majd beadagolták a foszfor-pentakloridot. A heterogén reakció így kedvezőbb körülmények között vezethető le és jelentősen jobb termelés érhető el. Az eljárás hátránya, hogy száraz sósav-gáz bevezetését igényli, ami költséges és nehézkes művelet. További hátrány, hogy mivel az aminosav-sósavsó kialakítása is heterogén reakció, az eljárás reprodukálhatósága és a termék minősége erősen ingadozik. Ennek az eljárásnak kinetikájával foglalkozik G. Philipp közleménye a Chemische Technik 31 (2) 68-69. (1979) alatt. Az aminosav-kloridok előállítására új eljárás szerint azt aminosavakból foszgénnel dioxánban N-karboxi-anhidrideket képeztek, majd az oldatot gondosan szárított sósavgázzal kezelték, amikor az aminosav-klorid-hidrokloridok kristályosán kiváltak. [Helv. Chim. 38 1525-28 (1956)]. Az eljárás tiszta termékeket eredményezett, de súlyos hátrányok árán. A foszgén gáz erősen mérgező tulajdonsága miatt ipari alkalmazása szigorú feltételekhez kötött. Hátrány a száraz sósavgáz igény is. Az eljárás termelése viszonylag alacsony, kb. 601%. A foszgén felesleget ki kell nyerni a reakcióelegyből, mivel az N-karboxi-anhidrid foszgén jelenlétében nem stabü és relatíve erőteljes körülmények között 60-80 °C-on kell dolgozni, ami a termelést és a termék minőségének romlását okozza (2362192 sz. és 2500386 sz. NSZK-beli, 3925418 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). További lehetőség a szabad fenü-glicm foszfor-pentaldoriddal majd sósavgázzal való reagáltatása (J. Org. Chem. 31 898,39 086 sz. Európai és 1.241844 szbrit szabadalmi leírás). Az így előállított termék azonban olyan rossz fizikai tulajdonságokkal rendelkezik, hogy nagyipari termelésre alkalmatlan (a 2 527 235 sz. NSZK-beli közzétételi irat szerint). A problémák elhárítására ajánlották fenü-glicin reagáltatását aktivált foszfor-oxi-klorid és foszfor-pentaldorid keverékével, aktivátorként víz, vizes sósav vagy szerves sav alkalmazásával. Ezt az eljárást azonban nagyobb méretekben nem sikerült megfelelő minőségű termék előállítására alkalmazni (183548 sz. magyar szabadalmi leírás). A 84 611 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint a p-hidroxi-fenü-glicü-kloridot a megfelelő aminosavnak p-toluol-szulfon-sawal és tionilkloriddal való reagáltatásával diklórmetánban állítják elő. Az apoláros oldószerrel képzett heterogén rendszer hátránya, hogy sem a klórozandó anyagot, sem a klórozott terméket egyáltalán nem oldja. Ezért az így előállított savklorid mindig zárványos. Heterogén fázisban kétféle sav jelenlétében kétféle ammonium só képződhet, a termék így nem egységes, keverék. Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű p-hidroxifenü-glicin-klorid-só előállítására (H) képletű p-hidroxi-fenü-glicin-sóból,. oly módon, hogy (II) képletű p-hidroxi-fenü-glicin-sót (Hl) általános képletű savkloriddal dimetü-formamid jelenlétében reagáltatunk, majd a terméket - adott esetben szolvát formájában - kristályosán izoláljuk a reakcióelegyből. Ebben a leírásban az általános képletekben a változó szubsztituens jelentése mindig a következő: R1 jelentése CC13-, CF3 -, vagy klór-karbonfl-csoport. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy megfelelően erős savak kloridjait - és üyenek a (Hl) általános képlettel jellemzettek - alkalmazva, dimetü-formamid jelenlétében homogén cserebomlási reakció valósítható meg 20-30 6C reakcióhőmérséklet alkalmazásával. A homogén reakcióeleggyel megszűnnek mindazok a hátrányok, melyek a korábbi eljárások során főleg a heterogén reakció következményei voltak. A reakció jó kitermeléssel, homogén folyékony fázisban játszódik le, s kiváltásához elégséges a savklorid ekvimoláris, vagy annál kisebb mennyisége. A termék kristályosítása előtt a reakcióelegyhez előnyösebb különböző oldószereket adagolunk, s ettől függetlenül hemi-szolvatált vagy szolvátmentes terméket kapunk. Például dioxános, acetonitrües közegben az előbbit, butü-acetát, alifás éter, tetrahidrofurán vagy anizol jelenlétében pedig az utóbbit kapjuk. A termék tökéletesebb leválását elősegíthetjük azáltal, hogy a reakcióközeget az alábbi oldószerek valamelyikével meghígítjuk: diklór-metán, diklór-etán, kloroform, benzol, n-hexán, etüacetát, éter. Találmányunk megvalósításának egyik módja, amikor az aminosav sósavas sóját tömény, vizes sósav-oldatban vagy kristályosodást segítő oldószerek valamelyikében (dioxán, acetonitrü, butüacetát) sósavgáz bevezetésével képezzük s a kapott szuszpenzióhoz adjuk a dimetil-formamidban oldott sav-kloridot. A reaktánsok összeöntése után 10-30 perc alatt 20-300 C- on lejátszódik a reakció, s a termék kristályosodása is megindul. Ezt hűtéssel és a terméket nem oldó oldószerek adagolásával segítjük elő. Találmányunk foganatosításának egyik igen elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
