203521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-3-alkoxi-but-2E-énsav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 521 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 4-klór-3-alkoxi-but-2E-énsav-alkilészterek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek számos hatóanyag,így farmakonok, agrokémiai hatóanyagok stb. szintézisében sokoldalúan használhatók fel. így a fenti intermediereket például a 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1- il-acetamid - egy, a központi idegrendszerre ható farmakon - előállításában alkalmazzák (0 216 342 sz. európai szabadalmi leírás) Az említett leírásból kitűnik, hogy a 4-klór-3-alkoxi-but-2E-énsav-alküészterek 4-klór-acetesycetsav-alkilészter és ortohangyasav-trialkilészter kénsav jelenlétében végzett reagálta tása, majd a keletkezett ketálészter vákuumban történő melegítése útján állíthatók elő. Az eljárás hozama meglehetősen jó ugyan (90-93 %), a termék azonban nem elegendően tiszta. Hátrányos az is, hogy az ortohangyasav-trialkilészterek magas ára miatt az egész többlépcsős szintézis drága lesz. A biztonság szempontjából nem elhanyagolható tény, hogy azortohangyasav-trialkilészter és kénsav reakciója során az igen mérgező hatású dimetil-szulfát keletkezik. Igény mutatkozott tehát olyan eljárás iránt, amely a fenti hátrányoktól mentes, és alkalmas arra, hogy a 4-klór-3-alkoxi-but-2E-énsav-alkilészterek üzemi mértékben történő előállítását tegye lehetővé gazdaságosan és biztonsági kockázat nélkül. Ezt a feladatot (I) általános képletű 4-klór-3-alkoxi-but-2E-kénsav-alkilészterek - az (I) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport - előállítására alkalmas olyan eljárással oldottuk meg, amelyre jellemző, hogy 4-klór-acetecetsav-kloridot tionilkloriddal és 1 mól 4-klór-acetecetsav-kloridra számítva 5-20 mól mennyiségben vett megfelelő (IV) általános képletű alkohollal -10° és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű ketálésztert - a (II) általános képletben R jelentése a fenti - közbenső különítés nélkül 5 X 104 - 5xl05 Pa nyomáson és 70-150 C-on 0,4-1 mól% mennyiségű kénsav vagy szulfonsav jelenlétében melegítjük. Az új eljárás kiindulási anyaga az iparilag diketénből és klórból előállított 4-klór-acetecetsav-klorid, előnyösen diklór-metános oldat formájában, amelyet in situ előállított (Hl) általános képletű dialkil-szulfittel és (TV) általános képletű alkohollal (II) általános képletű ketálészterré reagáltatunk (a képletben R1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent). Ationilkloridból és a (IV) általános képletű alkoholból képződő (ül) általános képletű dialkil-szulfitot nem különítjük el. Amcgfelelő alkohol (ROH) további mennyisége szükséges a savklorid észterré alakításához, ezért az alkoholt feleslegben alkalmazzuk: 1 mól 2- klór-acetecetsavra 5-20 mól alkoholt számítunk. R jelentéséből adódóan alkoholként a rövid szénláncú alifás alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánok és butanolt alkalmazunk. Tekintettel arra, hogy a 4-klór-acetecetsav-klorid általában közvetlenül a szintézisből (diketén és klór reagáltatásából) kerül felhasználásra, ezért oldat, előnyösen közömbös oldószerrel, például diklór-metánnal készített oldat alakjában van jelen. A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy a ketálészter előállításához közvetlenül ezt az oldatot használhatjuk fel. A ketálésztert -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten állítjuk elő, a reakció átlagosan 2-5 órát vesz igénybe. A ketálésztert elkülönítés nélkül tovább reagáltat juk. A reakcióelegyet - célszerűen az oldószer eltávolítása után - savanyítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett melegítéssel alakítjuk végtermékké. Savként előnyösen kénsavat vagy szulfonsavat, így metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk katalitikus, azaz 0,4-1 mól% mennyiségben. A ketálészter tovább reagáltatásának hőmérséklete 70-150 °C, előnyösen 100-130 °C. A csökkentett nyomás 5xl03 és 5xl04 Pa közötti, előnyösen 7,5 x 103-104 Pa közötti nyomás. A keletkezett 4- klór-3-alkoxi-but-2E-énsav-alkilésztert a szokásos módon elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás hozama 90% körüli, a végtermék tisztasága meghaladja a 99%-ot. 1. példa 4-Klór-3-améloxi-but-2E-énsav-észter 4-Klór-acetecetsav-klorid diklór-metánnal készített 35 t%-os oldatának 206,6 g-ját (0,47 mól) -10 °C- ra hűtjük, és a hűtött oldathoz nitrogénlégkörbcn 30 perc alatt 102,4 g (3,2 mól) metanolt, majd további 30 perc alatt 83,3 g (0,7 mól) tionil-kloridot adunk (dimetü-szulfit képződik). A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és az elegyet 20-25 °C-on 3 órán át keverjük. A metanolt és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers 4-klór- 3,3-dimetoxi-butánsav-metilészterből álló maradékhoz 0,21 g metánszulfonsavat adunk, és az elegyet 104 Pa nyomás mellett 125-130 °C-ra melegítjük. A képződő metanolt, valamint a dimetil-szulfit feleslegét ledesztilláljuk. A nyers 4-ldór-3-metoxi-but-2E- énsav-metilészterből álló maradékot 110,2 g (120 ml) toluolban oldjuk, és az oldatot 69,8 g vizes, 16 t%-os sósav-oldattal 30 percen át, utána 32,1 g vizes, 10t%os konyhasó-oldattal 10 percen át, ezt követően 134 g vizes, 10t%-os konyhasó-oldattal 10 percen át mossuk. A toluolt elpárologtatjuk és a maradékot 2 x 103Pa nyomáson 95-97 °C-on desztilláljuk. 61,7 g (80%) cím szerinti terméket kapunk, gázkromatográfiásán meghatározott tisztasága 99,5%. 2. példa 4-Klór-3-etoxi-but-2E-énsav-etilészter 4-Klór-acetecetsav-klorid 35 1%-os diklórmetános oldatának 206,6 g-ját (0,47 mól) -10 °C-ra hűtjük. A hűtött oldathoz nitrogénlégkörben 30 perc alatt 147,2 g (3,2 mól) etanolt, majd további 30 perc alatt 83,3 g (0,7 mól) tionilkloridot adunk (dietil-szulfit képződése). Az elegyet egy órán át 55-60 °C-on tartjuk, utána ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A felesleges etanolt és diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers 4-klór-3,3-dietoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
