203517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású savak, savszármazékok és tetrazolok előállítására
1 HU 203 517 B 2 A találmány tárgya eljárás új, szelektív leukotriénantagonista hatással rendelkező vegyületek előállítására, amelyeket allergikus megbetegedések, mint például asztma kezelésére alkalmazhatnak. A tüdő allergikus megbetegedéseivel kapcsolatos kutatás kimutatta, hogy lipoxigenázok hatására keletkező arachidonsav-származékok kapcsolatban vannak a betegség kialakulásával. Néhány ilyen arachidonsavszármazékot az eicosatetraénsav-származékok közé sorolhatunk és ezeket leukotriéneknek nevezzük. Ezek közül az anyagok közül hármat a legújabb kutatások eredményeképpen a korábban reagáló abaphylaxishatóanyag (SRS-A) fő alkotórészének tekintenek. Az elmúlt évtizedben kimutatták, hogy a leukotriének számos betegséggel kapcsolatban állnak. Kimutatták, hogy a krónikus bronchitisben szenvedő betegek (Tumbull és munkatársai. Lancet n, 526 [1977]), a cisztás fibriosisban szenvedő betegek (Cromwell és munkatársai, Lancet n, 164 [1981]) köpetébenleukótriének vannak jelen, valamint feltételezik, hogy a leukotriéneknek szerepe van ezen betegségek kialakulásában. Ezen túlmenően Lewis és munkatársai (Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 [1982]) kimutatták, hogy a reumás ízületi nedvekben található anyag antigén reakciót ad az LTD4 antitesttel. Ez feltételezi, hogy leukotrién permeabilitás faktorok vannak jelen és ezek az LTB4 anyaggal együtt növelik a beteg ízületek gyulladásos állapotát. Mivel a leukotriének feleslegbeni jelenléte számos betegséggel kapcsolatba hozható, számos anyagot előállítottak, amelyek leukotrién receptor antagonista hatással rendelkeznek Például ilyeneket írtak le a 4 661505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan adagolva antagonista hatást fejtenek ki emlősökben a leukotriének nemkívánatos hatásával szemben, beleértve az akut hiperérzékenységet, mint például az asztmát is. Erre a célra a fenti (I) általános képletű vegyület leukotrién-antagonista hatású mennyiségét gyógyszerészetüeg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben: a) Rj jelentése metücsoport; b) R2 jelentése etilcsoport, vagy propilcsoport; c) Rg jelentése hidrogénatom; és d) R4 jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport, ezek az (la) általános képletű anyagok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik. Az (I) általános képletben: R[ 1-4, R21-5 szénatomos alkilcsoport, Rg hidrogénatom vagy HO-csoport, A adott esetben 3-6 szénatomszámú cildoalkilcsoporttal helyettesített l-oxo-(2-7 szénatomos)-alkilén-csoport, vagy a kapcsolódó fenügyűrűvel együtt (a) vagy (b) képletű csoport, ahol Rg’ hidrogén, R4 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolü-csoport, NC-csoport vagy 1-5 szénatomos karbalkoxi-csoport. Az „1-5 szénatomszámú alkücsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomot tartalmazó telített alifás csoportokat, mint például metilcsoportot, etilcsoportot, propücsoportot, izopropücsoportot, butücsoportot, izobutilcsoportot, szekbutü-csoportot, terc-butü-csoportot, amü-csoportot, izoamü-csoportot, szek-amil-csoportot, szek-izoamü-csoportot (1,2-dimetü-propü-csoportot) vagy terc-amü-csoportot (1,1-dimetü-propü-csoportot) értünk. A „3-6 szénatomszámú cikloalkü-csoport” elnevezés alatt három-hat szénatomot tartalmazó aliciklusos gyűrűs csoportokat értünk, amelyek lehetnek például ciklopropü-csoport, metü-ciklopropü-csoport, ciklobutü-csoport, cüdopentü-csoport, ciklohexilcsoport és hasonló csoportok. A „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. Az „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkoxicsoportokat értünk, mint amilyen például a metoxi-csoport, etoxi csoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok. Az „A” csoportban a -CO-csoportot követő egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alküéncsoportok az alábbiak lehetnek, például a metiléncsoport, a (XXVI)-(XLVm) képletű csoportok valamelyike stb. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható sók képezhetők szervetlen bázisokkal, mint például ammonium-, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal, és hasonlókkal, valamint bázikus szerves aminokkal, mint például alifás és aromás aminokkal, alifás diaminokkal, hidroxi-alkilaminokkal, és hasonlókkal. így a találmány szerinti eljárásban alkalmazható bázis például az ammóniumhidroxid, a káliumkarbonát, a nátriumhidrogénkarbonát, a kalciumhidroxid, a metilamin, a dietü-amin, az etilén-diamin, a ciklohexü-amin, az etanolamin, és hasonló bázisok. Előnyösen alkalmazható sók a kálium- és nátriumsók. Nyüvánvaló, hogy amennyiben az alkilcsoportok vagy alldlén-csoportok elágazó szénláncúak, különféle sztereoizomerek lehetségesek. A találmány szerinti eljárás nem korlátozott egy adott sztereoizomerre és magába foglalja valamennyi lehetséges egyedi sztereoizomer és ezek racemátjai előállítását, amelyek az (I) általános képlettel írhatók le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
