203517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású savak, savszármazékok és tetrazolok előállítására
1 HU 203 517 B 2 A találmány fő tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) egy (VI) általános képletű benzil-származékot, ahol Rt és R2 a fenti, és X alkalmas hasadócsoport, előnyösen halogénatom, egy (VH) általános képletű származékkal reagáltatunk, ahol A, R4 és Rg a fenti, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A l-oxo-(2-7 szénatomos)-alkiléncsoport, R4 cianocsoport és Rj, R2 és R3 a fenti, egy olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R,, R2 és Rg a fenti, és -A -R4 jelentése -C(0)-0(1 -6 széna tomos)-alkil-csoport, egy (1-6 szénatomos alkil)-nitrülel reagáltatunk, vagy c) egy (IV) általános képletű nitrilt, ahol az általános képletben Rj, R2, A és Rg a fent megadott, valamely azidszánnazékkal reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 5-tetrazolücsoport,vagy d) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 1-4 szénatomos alkoxi-karbonücsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R4 karboxicsoport és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R4 jelentése 5-tetrazolil-csoport a (IV) általános képletű ciano-származék alkálifém-aziddal, mint például nátriumaziddal és ammónium-kloriddal, valamint (kívánt esetben) lítiumkloriddal történő, inert és magas forráspontú oldószerben, mint például NJí-dimetü-formamidban (DMF), előnyösen körülbelül 60 °C-körülbelül 125 °C közötti hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Más eljárás szerint a ciano-vegyületet tributü-ónaziddal vagy tetrametü-guanidium-aziddal reagáltatjuk, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dietoxi-etánban vagy hasonló oldószerben és ezt a reaktánst alkalmazzuk az alkálifém-azid, ammóniumklorid.lítiumkloridreaktáns dimetüformamidban történő alkalmazása helyett. Az R4 csoport esetében a tetrazol-funkciós csoportot a megfelelő cianocsoport helyett a szintézis kezdetén, közbenső szakaszában vagy a végén, előnyösen a végső lépésekben, vezethetjük be. Előnyös foganatosítási mód szerint a tetrazol funkciós csoportot a megfelelő cianocsoportból a szintézis egyik utolsó lépésében alakítjuk ki. A (VI) általános képletű közbenső terméket leírták a 132 366 számú EPO szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként idézünk. A leírás ugyancsak tartalmazza az általános eljárások leírását a fenti közbenső termék előállítására. A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges egyéb közbenső termékek vagy kereskedelemben beszerezhetők, vagy irodalomban leírtak vagy szakirodalmi eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti előnyös (la) általános képletű savakat és észtereket a (XV) általános képletű közbenső termékből állíthatjuk elő, ahol az általános képletben G jelentése egy kötés vagy 1-3 szénatomszámú alkilén-csoport. A (XV) általános képletű vegyületeknek megfelelő savak az anizolnak egy (XVI) képletű vegyülettel történő acüezésével majd demetüezésével állíthatók elő, amely eljárásban először a (XVII) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R’ jelentése hidrogénatom. Az acilezést általában a szokásosan alkalmazott Friedel-Crafts reakciókörülmények között, Lewis-sav jelenlétében végezzük. Előnyösen az anhidrid kis moláris feleslegét alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy nem reaktív oldószer, mint például diklórmetán jelenlétében hajtjuk végre és előnyösen alkalmazható Lewis sav az alumíniumklorid. Más eljárás szerint az anizolt a (LXXI) általános képletű vegyülettel acilezzük hasonló körülmények között és így olyan (XVII) általános képletű közbenső terméket állítunk elő, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkil csoport. A (XVII) általános képletű vegyületeket ezután a megfelelő fenolokká alakíthatjuk a szokásosan alkalmazott demetüező ágensek segítségével. Alkalmas reagens erre a célra például a 48%-os hidrogénbromid ecetsavban. Ilyen körülmények között az észtercsoport hidrolízise is megtörténik és karbonsav képződik. Az újraészterezést szokásosan alkalmazott eljárásokkal végezzük. Például a savat katalitikus mennyiségű sav, például kénsav vagy metánszulfonsav jelenlétében alkoholban visszaf olya tás mellett forraljuk és a (XV) általános képletű közbenső terméket állítjuk elő. Az (la) általános képletű vegyületek elvileg más előállítási eljárással is készülhetnek, egy 4-szubsztituálatlan fenü-származékot először az 1. reakcióvázlat szerint acilezünk. A (XVHI) általános képletű vegyületek acilezését a fent leírt standard körülmények között a (LXXH) általános képletű vegyülettel végezzük és a (XIX) általános képletű közbenső terméket kapjuk, amelyet azután a megfelelő nitril-származékká alakíthatunk. Ezután a nitril-származékot a korábban leírt c) eljárással a találmány szerinti tetrazol-vegyületté alakíthatjuk. A (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása a korábban leírt eljárás szerint a megfelelő nem acüezett fenü-származékokból történhet. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk A leírásban amennyiben a vegyüld szerkezetét infravörös spektroszkópia, vagy proton magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével bizonyítottuk, ezt „IR” és/vagy „NMR” jelöléssel adjuk meg. 1. példa 4-{4-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenü)-metoxi]fenil}-gamma-oxo-butánsav A) 4-(4-metoxi-fenü)-4-oxo-butánsav előállítása 200 g anizol 2 1 diklórmetánban készült oldatához 278 g borostyánkősavanhidridet adunk. A reakcióelegyet külső jeges fürdővel lehűtjük és 492,2 g alumíniumkloridot adunk hozzá részletekben, miközben keverjük. A reakcióelegyet több óráig hidegen keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjje5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
