203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU Tömegspektrum M/Z (%) 256 (M+, 75), 183 (14), 182 (100), 69 (12), 46 (22), 43 (32) 12. referenciapélda 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 50,0 g 2\4’,6’-trihidro-acetofenont és az oldathoz adunk 123,15 g vízmentes kálium-karbonátot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez csepegtetünk 20 perc alatt 37,23 g l-klór-3-metil-2-butént, és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 2 liter etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk (4 x 500 ml), majd telített nátriumklorid oldattal összerázzuk (2 x 300 ml), vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot benzol és petróleum-éter elegyből átkristályosítjuk. így 38,6 g (55,0% kitermelés) 2’,4’,6’-trihidroxi-3’-(metil-2-butenil)-acetofenont kapunk. A termék sárga kristály. IR-spektrum v*® x cm'1: 3420, 3328, 2976, 2924, 1640, 1600, 1562, 1524, 1512, 1452, 1434, 1402, 1368, 1282, 1234, 1172, 1150,1070,816,588 NMR-spektrum (5 ppm aceton-d6-ban): 1,62 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,73 (3H,s), 2,60 (3H,s), 3,23 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,2 Hz), 6,05 (lH,s) Tömegspektrum M/Z (%) 236 (M+, 64) 221 (33), 203 (14), 193 (30), 181 (100), 165 (37), 163 (28), 153 (24), 43 (57) 13. referenciapélda 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 20,64 g 2\4’,6’-trihidroxi-3,-(3-metil-2-butenil)-acetofenont, amelyet a 23. referenciapélda szerint állítottunk elő, és 67,5 g N,N-diizopropü-etil-amint. Fokozatosan az elegyhez adagolunk jeges hűtés közben 25 perc alatt 35,0 g klór-metü-metil-étert. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet etil-acetáttal (1500 ml) extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk (4 x 500 ml). Az elegyet telített nátrium-klorid vizes oldatával összerázzuk (2 X 300 ml), vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 28,22 g sárga olajat kapunk, amely 2’-hidroxi-4’,6’-bisz(metoxi-metoxi)-3’(3-metil-2-buteniI)-acetofenon. IR-spektrum v*® x cm-1: 2956, 2920, 2828, 1618, 1602, 1486, 1428, 1410, 515 B 2 1374,1278,1230,1156,1108,1072,1044,1014,992, 960,924,870. NMR-spektrum (6 ppm CDCl3-ban): 1,66 (3H,s), 1,77 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,30 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3.47 (3H,s), 3,5 l(3H,s), 5.21 (lH,t, J -7,0 Hz), 5,23 (2H,s), 5,25 (2H,s), 6,39 (lH,s), 13,82 (1H, s D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum: M/Z (%) 324, (M+, 4), 291 (5), 279 (10), 247 (8), 217 (10), 205 (20), 69 (6), 45 (100), 43 (12), 41(7) 14. referenciapélda 400 ml acetonban feloldunk 23,70 g 2\4\6’-trihidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenont (előállítva a 12. referenciapélda szerint), és az oldathoz adunk 55,68 g kálium-karbonátot, majd az elegyet 40 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 19,5 ml dimetü-szulfátot, és az elegyet 4 órán keresztül keverés közben reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 2,5 liter jeges vízbe öntjük, a kicsapódott kristályt szűréssel összegyűjtjük, 1,0 liter tiszta vízzel mossuk, szárítjuk. Az így kapott nyers kristályt forró hexánban feloldjuk, és az oldatot forrón szűrjük. A hexánból átkristályosított termék 19,56 g (73,8% kitermelés) halványsárga tűkristály, amely 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-3’-(3-metü-2- butenil)-acetof enon. IR-spektrum vTMrx cm-1: 2996, 2948, 2912, 2848, 1624, 1594, 1468, 1420, 1290,1274,1212,1120,1096,892,788 NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban): 1,62 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,73 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,56 (3H,s), 3.22 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,93 (3H,s), 3,95 (3H,s), 5,16(1H, t,sept,J = 7,3,1,5 Hz), 6.22 (lH,s), 14,04 (1H, s, D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum M/Z (%) 264 (M+, 95), 249 (97), 221(83), 209(1009,207(14), 196 (12), 193 (42), 191 (20), 181 (25), 179 (10), 43 (49), 41(11) 15. referenciapélda 250 ml dimetil-formamidban feloldunk 40,00 g 2\4’-dihidroxi-3’-(3-metil-2-butenil)-acetofenont (9. referenciapélda közbenső terméke), és az oldathoz adunk 27,61 g vízmentes kálium-karbonátot és 24,0 ml 203. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
