203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 515 B

2

benzil-bromidot. A reakcióelegyet -5 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 2 napon keresztül keverjük. A reakció lezajlása után az elegyhez vizet adunk, és a keletkezett csapadékot szűrjük, majd a csapadékot nhexánból átkristályosítjuk. így48,55 g (86,1% kitermelés) színtelen kristályt kapunk. A termék 4’-benzü-oxi- 2’-hidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenon. IR-spektrum v*®rxcm-1:

3068, 3024, 2988, 2964, 2912, 2852, 1632, 1614, 1530, 1502, 1454, 1418, 1394, 1366, 1330, 1306, 1288, 1276, 1234, 1164, 1130, 1006, 1090, 1072, 1030,1022,966,844,808,788,752,728,690,640 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban):

1,67 (3H,brs), 1,71 (3H,brs),

2,54 (3H,s),

3,41 (2H, d, J - 7,3 Hz),

5,16 (2H,s),

5,23 (1H, brt, J - 7,3 Hz),

6,48 (1H, d, J - 8,8 Hz),

7,31-7,43 (5H,m),

7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz),

12,76 (lH,s)

Tömegspektrum:

M/Z (%) 310 (M+, 14)

255 (5), 220 (6),

219 (41), 177 (9),

165 (9), 92 (8).

91 (100), 54 (37)

16. referenciapélda

20 ml etanolban feloldunk a 13. referenciapélda szerint előállított 2,08 g 2’-hidroxi-4’,6’-bisz(metoximetoxi)-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenont, majd az oldatot 30 ml etanolban készített 1,0 g 5%-os palládium-szén szuszpenzióhoz adjuk. A szuszpenzióba előzőleg elegendő mennyiségű hidrogéngázt abszorbeáltattunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson hidrogén atmoszférában keverjük, a reakció lezajlása után az elegyet szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [3,0 cm átmérőjű, 60 g szüikagél, 0,3 kg/cm2; eluálószer: n-hexán/etflacetát (3:1)]. 50 ml frakciót összegyűjtünk, amelyben

1,73 g (82,8% kitermelés) 2’-hidroxi-3’-izopentü- 4\6’-bisz(metoxi-metoxi)-acetofenon található. A termék sárga olaj, amelyet a 3-5. frakcióból kapunk. IR-spektrum v“x cm-1:

3000, 2952, 2928, 2864, 2828, 1614, 1592, 1486, 1468, 1452, 1426, 1412, 1376, 1360, 1306, 1276, 1230, 1206, 1156, 1132, 1106, 1086, 1064, 1042, 1024,996,972,952,940,920,858,820. NMR-spektrum (6 ppm CDCl3-ban):

0,95 (6H, d, J - 6,3 Hz),

1,36 (2H,m), 1,59 (lH,m),

2,60(1H, t,J -7,8 Hz),

2,65 (3H,s), 3,49 (3H,s),

3,51 (3H,s), 5,22 (2H,s),

5,25 (2H,s), 6,38 (lH,s),

13,79 (lH,s)

Tömegspektrum:

M/Z (%) 326 (M+, 7),

252 (4), 207 (9),

196 (5), 195 (5),

164 (7), 45 (100)

17. referenciapélda

14,0 g vanüint és 51,0 g kálium-karbonátot összekeverünk és hozzáadunk 280 ml acetofenont. Ezután az elegyhez adunk klór-metü-metü-étert, és az elegyet 1 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A reakcióelegyet éterben feloldjuk, vízzel mossuk, telített vizes nátriumklorid oldattal összerázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, és vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (230- 400 mesh szüikagél; eluálószer: hexán/etü-acetát - 2:1), így 9,6 g (53,1% kitermelés) 3-metoxi-4-metoximetoxi-benzaldehidet kapunk.

Op.: 39,0-40 °C.

IR-spektrum v*®x cm-1:

2952, 2828, 2748, 1686, 1588, 1510, 1264, 1156,

1130,1080,980,922,732 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban):

3,53 (3H,s), 3,95 (3H,s),

5,32 (2H,s), ?

7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz),

7.43 (1H, dd, J - 2,0,8,3 Hz),

7.44 (1H, d, J = 2,0 Hz),

9.87 (lH,s) 5;

Tömegspektrum:

M/Z (%) 197(33),

196 (M+, 100), ”

166 (99), 165 (58),

151(28), 150(28),

119(30), 105(28),

95 (21), 79 (35),

77(51),65(26),

63(27),51(52),

45(91)

18. referenciapélda

400 ml acetonban feloldunk és szuszpendálunk

19,9 g sziringü-aldehidet és 80,5 kálium-karbonátot, majd klór-metü-metü-étert adunk az elegybe, és 1 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az így kapott szirupot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (230-400 mesh Kieselgel; eulálószer: hexán/etü-acetát = 3:1). Az így kapott termék 22,5 g (91,3% kitermelés) 3,5-dimetoxi-4-metoxi-metoxi-benzaldehid.

Op.: 52,0-53,0 °C.

IR-spektrum v*® x cm-1:

3060, 2992, 2964, 2940, 2840, 1688, 1594, 1502,

1470, 1444, 1422, 1386, 1322, 1234, 1156, 1142,

1126,1084,960,920,838 NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban):

3,59 (3H,s), 3,92 (6H,s),

5,22 (2H, s), 7,13 (2H, s),

9.87 (lH,s)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9