203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 515 B

2

resztül keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet hűtés közben 3 n sósav oldattal elegyítjük, így a vizes fázist megsavanyítjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 800 ml hexánt adunk, és a hexánban oldódó anyagokat dekantálással eltávolítjuk, így 98,55 g (45,4% kitermelés) színtelen szüárd anyagot. A tennék 2\4’-dihidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenon.

IR-spektrum v*®rxcm-1:

3168, 2968, 2912, 1622, 1590, 1494, 1452, 1372, 1320, 1272, 1164, 1126, 1100, 1056, 1024, 1000, 980,914,888,848,834,792,778,718,614. NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban):

1.63 (3H, d, J = 1,5 Hz),

1,76 (3H,d,J -1,5 Hz),

2,53 (3H,s),

3.34 (2H, d, J = 7,3 Hz),

5,25 (1H, t, septet, J - 7,3 Hz, J = 1,5 Hz),

6,49 (1H, d, J » 8,8 Hz),

7.63 (1H, d, J = 8,8 Hz),

9,31 (1H, brs, D20 hozzáadásra eltűnik),

13,10 (1H,s,D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum:

M/Z (%) 220 (M+, 62),

205 (21), 177 (30),

165(91), 149(32),

147 (22), 43 (100)

19,00 g 2’,4’-dihidroxi-3’-(3-metü-2-butenil)-acetofenont feloldunk 160 ml acetonban, majd hozzáadunk 14,29 g vízmentes kálium-karbonátot és 6,2 ml metü-jodidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. A reakció lezajlása után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, így 20,02 g (99,1% kitermelés) 2’-hidroxi-4,-metoxi- 3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenont kapunk. A termék színtelen olaj.

IR-spektrum v*® x cm"1:

2964, 2916, 2844, 1632, 1500, 1418, 1370, 1336, 1312, 1272, 1234, 1166, 1132, 1090, 1022, 994, 960,906,880,820,788,680,652,622 NMR-spektrum (6 ppm CDCl3-ban):

1,67 (3H, brs), 1,78 (3H, brs),

2,55 (3H,s),

3.35 (2H, d, J - 6,8 Hz)

3,89 (3H,s),

5,19(lH,brt,J-6,8Hz),

6,45 (1H, d, J=»8,8 Hz),

7,60 (1H, d, J-8,8 Hz)

12,74 (lH,s)

Tömegspektrum:

M/Z (%) 234 (M+, 28)

219 (13), 191 (24),

179(52), 163(14),

149(12),43(100)

10. referenciapélda

3 ml dimetil-formamidban feloldunk 456 mg 2\4’dihidroxi-acetofenont, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 1,73 ml N,N-diizopropiletü-amint. Ezután a reakcióelegyhez adunk 0,61 ml klór-metü-metü-étert, és az elegyet 18 órán keresztül állandó keverés közben reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után az elegyet jeges vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert desztülálással eltávolítjuk, így 707,9 mg (kitermelés: 98,3%) 2\4’-bisz(metoxi-metoxi)-acetofenont kapunk. A termék színtelen, átlátszó folyadék. IR-spektrum v*®axcm_1:

2952, 1668, 1604, 1574, 1494, 1398, 1358, 1258, 1218,1206,1156,1084,1058,1008,924,844,816 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban):

2,60 (3H,s), 3,47 (3H,s),

3.52 (3H, s), 5,19 (2H,s),

5,27 (2H,s),

6,71 (lH,dd, J«8,8,2,4Hz),

6,82 (1H, d, J - 2,4 Hz),

7,77 (1H, d, J - 8,8 Hz) a

Tömegspektrum:

M/Z (%) 240 (M+, 5), as.

225(1), 209(1), m

181(1), 180 (3), -i

179(2),165(2), ss

164 (2), 70 (2),

61(3),45(100), v

43(22),28(3) .

S'

11. referenciapélda .»

200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 30g

2’,4’,6’-trihidroxi-acetofenont és 115,0 g N,N-diizopropfl-etü-amint, és állandó hűtés közben fokozatosan az oldathoz adunk 50,2 g klór-metil-metil-étert, az adagolást körülbelül 20 perc alatt végezzük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet 3 liter éterrel extraháljuk, és éteres fázist vízzel (3 x 500 ml) mossuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal összerázzuk (2 x 300 ml), vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 18,9 g (41,4% kitermelés) színtelen kristályt kapunk, amely 2’-hidroxi-4’,6’-bisz(metoxi-metoxi)-acetofenon. IR-spektrum v® x cm-1:

3000, 2960, 1908, 2832, 1622, 1594, 1484, 1468, 1448, 1436, 1418, 1362, 1318, 1270, 1222, 1208, 1150,1108, 1080,1064,1026,980,946,928,866, 830,648,602,534

NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban):

2,64 (3H,s), 3,45 (3H,s),

3.53 (3H,s), 5,24 (2H,s),

5,36 (2H,s),

6,19(lH,d,J-2,4Hz),

6,29 (1H, d, J - 2,4 Hz),

13,73 (1H, s, D20 hozzáadásra eltűnik)

6

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7