203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 515 B 2 3’-(2-propenil)-acetofenon. A tennék színtelen szilárd anyag. Op.: 158-159 eC. IR-spektrum vTMx cm-1: 3440, 3312, 1636, 1600, 1560, 1516, 1436, 1398, 1370, 1358, 1284, 1236, 1214, 1154, 1076, 1026, 910,816,588,560,540 NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban): 2,62 (3H,s), 3.29 (2H, dt, J - 6,3,1,5 Hz), 4,86 (1H, ddt, J -10,0,2,2,1,5 Hz), 4.98 (1H, ddt, J -17,1,2,2,1,5 Hz), 5,91 (1H, ddt, J -17,1,10,0,6,3 Hz), 6,08 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 208 (M+, 74), 194 (12), 193 (100), 165 (21), 69 (15), 43 (15) 160 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 18,4 g 2\4\6’-trihidroxi-3’-(2-propenil)-acetofenont, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 57,1 g NJí-diizopropil-etil-amint és 28,4 g klór-metil-metil-étert, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 4 órán keresztül folytatjuk. Areakció lezajlása után az elegyet dietü-éterrel extraháljuk, szűrjük és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [eluálószer: n-hexán/etil-acetát (7:1)]. így 24,8 g (94,7% kitermelés) színtelen olajat kapunk, amely 2’-hidroxi-4’,6’-bisz-metoxi-metoxi-3’-(2-propenil)-acetofenon. IR-spektrum vTMx cm-1: 2924, 1620, 1598, 1454, 1444, 1428, 1412, 1376, 1270, 1232, 1204, 1154, 1126, 1104, 1070, 1046, 996,970,954,918,870 NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban): 2,66 (3H,s), 3,32 (2H, dt, J = 6,4,1,5 Hz), 3,45 (3H,s), 3,52 (3H,s), 4,88 (1H, ddt, J=9,8,2,0,1,5 Hz), 4.98 (lH,ddt,J-17,1,2,0,1,5 Hz), 5.29 (2H,s), 5,35 (2H,s), 5,90 (1H, ddt, J = 17,1,9,8 6,4 Hz), 6,49 (lH,s), 13,95 (1H, s, D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum: M/Z (%) 296 (M+, 5), 222 (3), 219 (3), 190 (5), 177 (5), 45 (100), 43 (5) 7. referenciapélda 50,1 g 2\4\6’-trihidroxi-acetofenonhoz és 123,5 g vízmentes kálium-karbonáthoz adunk 500 ml vízmentes acetont, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 78,9 g dimetil-szulfátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet sósav oldattal semlegesítjük, dietil-éterrel extraháljuk és szűrjük, az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. így 55,2 g (94,4% kitermelés) színtelen kristályt kapunk, amely 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-acetofenon. Op.: 77-78 °C. IR-spektrum v*®x cm-1: 1622, 1596, 1574, 1460, 1440, 1424, 1368, 1272, 1222,1206,1156,1110,1080,894,834,596 NMR-spektrum (8 ppm CDQj-ban): 2.61 (3H,s), 3,82 (3H,s), 3,85 (3H,s), 5,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,05 (1H, d, J - 2,4 Hz), 14,03 (1H, s, D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum: M/Z (%) 196 (M+, 36), 182(10), 166(10), 138(6), 95 (7), 69 (7) 8. referenciapélda 60 ml dimetil-formamidban feloldunk 5,0 g 2\4’dihidroxi-acetofenont és 6,37 g N,N-diizopropil-etilamint, majd fokozatosan az oldathoz adunk jeges hűtés közben 2,72 ml klór-metil-metil-étert. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 20 percig keverjük, majd a reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán keresztül hagyjuk lezajlani. A reakció befejeződése után az elegyet 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a dietil-éteres fázist vízzel (100 ml x 2) telített vizes nátrium-klorid oldattal összerázzuk (2 x 50 ml), vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert desztillálással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél kolonnán kromatografálással tisztítjuk (3,5 cm átmérő; 72,8 g; n-hexán/etü-acetát = 4:1; 0,3 kg/cm2). így 5,66 g (87,8% kitermelés) színtelen olajat kapunk. A termék2’-hidroxi-4’-metoxi-metoxi-acetofenon. IR-spektrum v*®x cm-1: 1638, 1582, 1504, 1368, 1332, 1250, 1218, 1154, 1142,1082,1062,994,942,922 NMR-spektrum (8 ppm CDClj-ban): 2,56 (3H,s), 3,47 (3H,s), 5,20 (2H,s), 6,54 (1H, dd, J = 8,8,2,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8,2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12.61 (1H,s,D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum M/Z (%) 196 (M+, 100), 151 (35), 137 (10), 135 (12), 65 (12) 53 (12), 51 (10), 46 (22), 43 (47) 9. referenciapélda 750 ml tetrahidrofuránban feloldunk 149,95 g 2\4’-dihidroxi-acetofenont, és 409,26 g vízmentes kálium-karbonátot és 150 ml l-klór-3-metil-2-butént adunk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5 napon ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
