203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 515 B 2 A7 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport - egy szerves oldószerben bázis jelenlétében kondenzálunk, és a kapott kondenzált terméket adott esetben- a benzil-oxi-csoport eltávolítására vagy az R’5 - izopentenilcsoport vagy az R2 - allil-csoport telítésére redukáljuk, és/vagy- az R’3-R’6 helyén álló CH30-CH20-csoportot lehidrolizáljuk és/vagy- az R[ helyén álló (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-oxi-csoportról az alkilcsoportot hidrolizáljuk,- vagy egy Rt helyettesítőként -OCOCH3 csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, és/vagy- kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet i) az X+Y kötés és/vagy az R’2-csoport elítésére redukálunk, és/vagy ii) egyR’j helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet acüezünk és/vagy iii) egy Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet alkoxi-karbonil-metilezünk - ahol az alkoxicsoport 1-4 szénatomos -, majd az alkilcsoportot lehidrolizál juk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a kereskedelemben kapható 2\4’,6’-trihidroxi-acetofenonból állítjuk elő, vagy alkalmazhatjuk a 2’,4’-dihidro-acetofenont, mint kiindulási anyagot, amelyet az előállítani kívánt terméknek megfelelően helyettesítünk. Ha kiindulási vegyületként a 2’,4’,6’-trihidroxiacetofenont alkalmazzuk, akkor a 2’,4’,6’-trihidroxiacetofenont közvetlenül vagy szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonban vagy DMF-ben bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, fém lítium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy fém nátrium hozzáadása után - így a 3’-helyzetben elősegítjük az allilezést, reagáltatjuk egy allü-halogeniddel, majd az allüezett terméket szerves oldószerben, így vízmentes tetrahidrofuránban, acetonban vagy DMF-ben bázis, így N,N-diizopropü, etü-amin, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy trietü-amin hozzáadása után dimetü-szulfáttal, metü-jodiddal, klór-metil-metü-éterrel, metoxi-etoxi-metü-kloriddal, benzil-bromiddal, p-nitro-benzil-kloriddal, 2,4- dinitro-benzü-kloriddal, o-nitro-benzil-kloriddal vagy p-bróm-benzü-kloriddal reagáltatjuk, és így előállítjuk a (D) általános képletű vegyületet. A 2’-helyzetben az alkoxi-karbonil-metüezést úgy végezzük, hogy alfa-monohalogén-ecetsav kis szénatomszámú aUcil -észterét bázis jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk szerves oldószereket, így acetont, dimetü-formamidot és tetrahidrofuránt. Bázisként alkalmazhatunk nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-metilátot és nátrium-etüátot. Az alfamono-halogén-ecetsav kis szénatomszámú alkil-észtereként felhasználhatunk ecetsav kis szénatomszámú alkil-észterét, így metü-acetátot, etü-acetátot, propüacetátot, butil-acetátot, vagy pentü-acetátot amelyekben az alfa-helyzetű hidrogénatom halogénatommal van szubsztituálva. A 3’ helyzetben az izopentenücsoportot szokásos redukcióval izopentücsoporttá redukálhatjuk. Allil-halogenidre speciális példaként megnevezzük az l-klór-3-metü-2-butént és az l-bróm-3-metil-2- butént. Mivel a reakció a 3’-helyzetben lévő hidrogén helyettesítése, ezért a reakció az allil-halogenid fajtájától függetlenül lezajlik. A reakciót rendszerint -10—1-80 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Amikor kiindulási anyagként 2’,4’-dihidroxi-acetofenont alkalmazunk, akkor ezt közvetlenül reagáltatjuk allü-halogeniddel vagy ezt azután végezzük, amikor szerves oldószerben, így vízmentes tetrahidrofuránban, acetonban, dietü-formamidban vagy tetrahidrofuránban, acetonban, dietü-formamidban vagy tetrahidrofuránban bázist adagolunk, hogy a 3’ helyiünk nátrium-hidroxidot, kálium-hídroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, fém lítiumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy fém nátriumot. Az aüüezett terméket szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonban, dünetü-formam% ban, bázis, így N,N-diizopropü-etü-amin, nátriumhidrid, kálium-hidrid, nátrium-karbonát, kálium-kar^ bonát vagy trietü-amin adagolása után reagáltatjujc dimetü-szulfáttal, metü-jodiddal, klór-metü-metiléterrel, metoxi-etoxi-metü-kloriddal, benzfl-bromiddal, p-nitro-benzü-kloriddal, 2,4-dinitro-benzü-klor riddal o-nitro-benzü-kloriddal vagy p-bróm-benzi|$kloriddal, amikor is a (II) általános képletű vegyületet előáüítjuk. Az így előáüított vegyületeket nevezzük aüü-halogenideknek. Mivel ez a reakció a 3’-helyzetben lévő hidrogénatom helyettesítése, ezt a reakciót az allü-halogenid fajtájától függetlenül elvégezhetjük. Előnyös az allü-klorid. A reakciót rendszerint -10-+80 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A (Hl) általános képletű vegyületeket állít juk elő, ha kereskedelemben kapható vanilint, izovanüint, pánizs-aldehidet, p-hidroxi-benzaldehidet, 3,4-dihidroxi-benzaldehidet vagy sziringü-aldehidet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyet az előállítani óhajtott anyagnak megfelelően szubsztituálunk. Különösen vanilint, izovanüint, p-ánizsaldehidet, phidroxi-benzaldehidet, 3,4-dihidroxi-benzaldehidet vagy sziringüaldehidet reagáltatunk közvetlenül allühalogeniddel, vagy szerves oldószerben végzett bázis hozzáadagolás után. Szerves oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, acetont vagy dimetü-formamidot, hogy elősegítsük a 3’-helyzetben az allüezést. Bázisként megfelelőek a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a fém lítium, a nátrium-hidrid vagy a fém nátrium. Az allüezett termékhez bázist adunk, így N,N-diizopropü-etil-amint, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy trietü-amint, és oldószerben, így szerves oldószerben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
