203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 515 B 2 mint tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetü-formamidban reagáltatjuk dimetü-szulfáttal, metü-jodiddal, klór-metil-metil-éterrel, metoxi-etoxi-metükloriddal, benzil-bromiddal, p-nitro-benzil-kloriddal, 2,4-dinitro-benzil-kloriddal, o-nitro-benzü-kloriddal, vagy p-bróm-benzil-ldoriddal, így megkapjuk a (ül) általános képletű vegyületet. Az itt példaként megnevezett vegyületek az allil-halogenidek. Mivel a reakció a 3-helyzetben lévő hidrogénatom szubsztitúciója, a reakció az allil-halogenid fajtájától függetlenül lezajlik. Előnyösen a reakciót -10 °C és az oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten folytatjuk le. A (Q) és (ül) általános képletű vegyületek előállítására a következő referencia példákat soroljuk fel. 1. referenciapélda Tetrahidrofuránban feloldunk 66,5 g 2’,4’,6’-trihidroxi-acetofenont és 173,0 g kálium-karbonátot, és az oldathoz csepegtetünk 56,0 ml l-klór-3-metü-2- butént. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, és dimetü-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 5%-os kálium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal összerázzuk, nátrium-szulfát-anhidriddel víztelenítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 31,8 g (34%-os kitermelés) 2\4’,6’-trihidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)acetofenont kapunk. Ezután 30,0 g 2\4\6’-trihidroxi-3’-(3-metü-2-butenil)-acetofenont feloldunk tetrahidrofuránban, és az oldathoz adunk 131,7 ml N,N-diizopropil-etüamint, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyhez csepegtetünk 48 ml klór-metil-metil-étert, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet dimetü-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfátanhidriddel víztelenítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot etü-acetálból átkristályosítjuk, így 21,5 g 2\4’,6’-bisz-(metoxi-metoxi)-3’-(3-metü-2-butenü)acetofenont kapunk 2. referenciapélda 750 ml tetrahidrofuránban feloldunk 149,9 g 2\4’dihidroxi-acetofenont, és az oldathoz adunk 49,2 g kálium-karbonát anhidridet, és 100 ml klór-3-metü-2- butént, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5 napon keresztül keverjük. Miután a reakció lezajlott, a reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk, és dietü-éterrel extraháljuk. Az oldatból az étert desztülációval lehajtjuk. Az így kapott maradékhoz 800 ml hexánt adunk, és a hexánban oldódó anyagokat dekantálással elválasztjuk, így színtelen szilárd anyagként 2\4’-dihidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenont kapunk. Az így kapott anyagból 19,0 g-ot feloldunk 160 ml acetonban, és hozzáadunk 14,2 g kálium-karbonát anhidridet és 6,2 ml metü-jodidot, majd a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül nitrogéngáz áramban szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció lezajlott, az oldatot desztilláljuk, és az így kapott maradékot dietü-éterrel extraháljuk. Az oldószert desztülációval lehajtjuk, és 20.0 g (99,1% kitermelés) 2’-hidroxi-4’-metoxi-3’-(3- metü-2-butenü)-acetofenont kapunk. IR-spektrum v^ax cm-1: 2964, 2926, 2844, 1632, 1500, 1418, 1370, 1336, 1312,1272,1166,1132,1090,1022, 994,960,906, 880,820,788,680,652,622 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban): 1,67 (3H,br,s), 1,78 (3H,br,s), 2,55 (3H,s), 3,35 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H,s), 5,19(lH,brt, J = 6,8Hz), 6,45 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12,74 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 234 (M+), (28), 219 (13), 191 (24) 179 (52), 163 (14), 149(12)43(100) 3. referenciapélda 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 50.0 g 2’,4’,6’-trihidroxi-acetofenont, és az oldathoz adunk 123,1 g vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegybe csepegtetünk 37,2 g 1-klór- 3-metü-2-butént, az adagolást 20 perc alatt végezzük. A reakció 24 óra alatt szobahőmérsékleten lezajlik. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet 2 liter etü-acetáttal extraháljuk, és az oldószert az etü-acetátos fázisból ledesztüláljuk, majd a maradékot benzol/petróleum-éterből átkristályosítjuk, így 38,6 g (55,0% kitermelés) 2\4’,6’-trihidroxi-3’-(3-metü-2-butenü)acetofenont kapunk. A termék sárga szüárd anyag. Ezután 23,7 g 2’,4\6’-trihidroxi-3,-(3-metü-2-butenü)-acetofenont feloldunk 400 ml acetonban, majd 55,6 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 40 °C szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyhez adunk 19,5 ml dimetüszulfátot, és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 2,5 liter jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot, a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 1 liter vízzel mossuk, szárítjuk és hexánból átkristályosítjuk. így 19,5 g (73,8% kitermelés) 2’-hidroxi-4’,6’dimetoxi-3’-(3-metü-2-butenü)-acetofenont kapunk. A termék halványsárga tűkristály. Op.: 110,2-111,2 °C. IR-spektrum v *®x cm"1: 2996, 2948, 2912, 2848, 1624, 1594, 1468, 1420, 1290,1274,1212,1120,1096,892,788 NMR-spektrum 8 ppm, aceton-d6): 1,62 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,73 (3H,d), 2,56 (3H,s), 3.22 (3H,s), 3,95 (3H,s) 5,16 (1H, t.sep,J -7,3,1,5 Hz) 6.22 (lH,s) 14,04 (lH,s) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
