203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 515 B 2 7,68 (7,70) (2H,m), 9.87 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 234 (M+, 11), 202 (1009), 189 (29), 188 (22), 187 (70), 173 (86), 161 (46), 159 (67), 147 (35), 135(24), 119(24), 91 (45), 77 (23), 45 (86), 43 (23) 27. referenciapélda 80 ml dimetil-formamidban feloldunk 12,22 g phidroxi-benzaldehidet és 17,66 g vízmentes káliumkarbonátot, és az oldathoz adunk 13,0 ml benzil-bromidot, majd az elegyet nitrogéngáz áramban 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk, és a keletkezett csapadékot leszűrjük és diklór-metán/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 20,07 g (színtelen tűkristály) (kitermelés: 94,6%) 4-benzü-oxi-benzaldehidet kapunk. IR-spektrum vTMrx cm-1: 3052, 3032, 2828, 2800, 1744, 1688, 1600, 1576, 1510, 1462, 1454, 0426, 1396, 1320, 1300, 1260, 1214,1166,1110,1020,866,832,734,696,656 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban): 5,14 (2H,s), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,45 (5H,m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9.88 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 212 (M+, 39), 92 (64), 91 (100), 65 (95), 63 (19), 51 (18) Ezután az így kapott (II) általános képletű és (Hl) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében kondenzáljuk. Felhasználhatunk oldószerként alkoholokat, így metanolt, etanolt és propanolt és dimetü-szulfoxidot. Speciális példa bázisra a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metilát és nátrium-etüát. Bázisként oldatot is alkalmazhatunk, amelyben oldószerként a felhasznált oldószer szolgál. Areakció-hőmérséklet előnyösen -10 - +60 °C. Ez egy aldol reakció, amely a (H) általános képletű 1’helyzetében lévő acetü-csoport és a (Hl) általános képletű vegyület 1-helyzetében lévő formücsoport között zajlik. Ennek megfelelően a (II) és (IH) általános képletű vegyület l’-és 1-helyzetétől eltérő helyzetű szubsztituensek fajtájától függetlenül végbemegy a reakció. A reakció lezajlása után az (I) általános képletű vegyületet ismert tisztítási módszerrel kinyerjük. A következő műveletek közül legalább egyet elvégezve kinyerhetjük az (I) általános képletű vegyületet: redukció, alkilezés, acetilezés, alkoxi-karbonil-metilezés, észter-hidrolízis és a védőcsoport eltávolítása. Az előállítani kívánt anyag fajtájának megfelelően kombinálhatjuk vagy rendezhetjük ezeket a műveleteket. A redukciót követheti katalitikus redukció. Katalitikus redukcióra oldószerként alkalmazhatunk például vizet, szerves oldószert, így például metanolt, etanolt, propanolt, etü-acetátot, dietü-étert és dioxánt. Katalizátorként felhasználhatunk platina-oxidot, platinát, nikkelt, ródiumot, ruténiumot, palládiumot és palládium-szént. A reakció hőmérséklete előnyösen -10 - +60 °C. A reakció megfelelőképpen végbemegy atmoszferikus nyomáson is, azonban a reakciót elvégezhetjük magasabb nyomáson is. A reakció lezajlása után az (I) általános képletű vegyületet szokásos tisztítási módszerrel kinyerjük. Az alldlezés történhet alldl-halogeniddel, dialküszulfáttal, kálium-hidriddel vagy nátrium-hidriddel, amelyekhez szerves oldószert alkalmazunk, így acetont, metanolt, dimetü-formamidot vagy tetrahidrofuránt és bázisként kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot. Különösen metilezésnél előnyösen acetont alkalmazunk és vízmentes kálium-karbonátot és dimetil-szulfátot. Acetüezésnél acetil-kloridot vagy ecetsav-anhidridet alkalmazunk piridinnel. Ha ecetsav-anhidridet alkalmazunk, akkor a kívánt acetátot különösen nagy kitermeléssel állítjuk elő. Alkoxi-karbonü-metüezésnél alfa-mono-halogénecetsav kis szénatomszámú alkü-észterét alkalmazzuk bázis jelenlétében. Oldószerként felhasználhatjuk a már felsorolt szerves oldószereket, így például acetont, dimetü-formamidot, bázisként az említett nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-hidridet és kálium-hidridet. Az alfa-mono-halogén-ecetsav kis szénatomszámú alkil-észterét úgy kapjuk meg, hogy ecetsav kis szénatomszámú alkü-észterének, így például metil-acetátnak, etil-acetátnak, propü-acetátnak, butü-acetátnak vagy pentü-acetátnak az alfa-helyzetben lévő hidrogénatomját helyettesítjük. A reakciót elősegíthetjük, hogy ha szükséges mennyiségben kálium-jodidot adagolunk. Az észterhidrolízist könnyedén elvégezhetjük sav vagy bázis jelenlétében. Savra példaként megnevezzük a már említett sósavat és kénsavat, bázisra példa a nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát. A védőcsoport eltávolításánál savaddíciót végzünk, és melegítés vagy forralás vagy redukció történik. Például metoxi-metil- és metoxi-etoxi-metü-csoportot távolíthatunk el, ha savat addicionálunk, és a reakcióelegyet melegítjük vagy forraljuk. Savra példaként megemlítjük a sósavat, a kénsavat, a Lewis-savakat, így például a cink-bromidot és a titán-kloridot. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk alkoholokat, így metanolt és etanolt. A metoxi-etoxi-metil-csoport eltávolítására speciális példa a cink-bromid vagy a titán-ldorid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
