203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 515 B 2 oldatával összerázzuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. Az oldószert a szürletről ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot etü-acetátból átkristályosítjuk. így 41,20 g (86,37% kitermelés) 3,4-bisz(metoxi-metoxi)-benzaldehidet kapunk. IR-spektrum v*®rx cm-1: 2956, 2904, 2828, 2694, 1598, 1500, 1434, 1260, 1152,1126,1076,984 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban): 3,52 (6H,s), 5,29 (2H,s), 5,32 (2H,s), 7,28 (1H, d, J - 8,3 Hz), 7,50 (lH,dd,J-8,3,1,5 Hz), 7,67 (lH,d, J -1,5 Hz), 9,85 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 226 (M+, 6), 166(5), 150(11) 149 (5), 134 (3), 58 (19), 45 (100), 43(52) 25. referenciapélda 40 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 2,44 g p-hidroxi-benzaldehidet, és 5,06 g trietü-amint, majd az oldathoz csepegtetünk jeges hűtés közben 10 perc alatt 3,22 g klór-metü-metil-étert, és az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és a reakcióelegy keverését 3 órán keresztül folytatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet etü-acetáttal (400 ml) extraháljuk, és az etü-acetátos fázist vízzel (4 x 200 ml) mossuk, telített nátrium-klorid vizes oldattal összerázzuk (2 X100 ml), vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, így 3,31 g p-metoximetoxi-benzaldehidet kapunk. A termék sárga olaj. IR-spektrum v*®rxcm_1: 2956, 2900, 2828, 16%, 1600, 1580, 1510, 1444, 1428, 1394, 1316, 1244, 1214, 1202, 1150, 1108, 1082,988,922,834,754,594 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban): 3,48 (3H,s9,5,25 (2H,s), 7,14 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J - 8,8 Hz), 9,89 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z<%) 166 (M+, 13), 135 (11), 122 (27), 121 (31), 72 (41), 65 (13), 46 (100). 26. referenciapélda 61,2 g p-hidroxi-benzaldehidhez és 208 g káliumkarbonáthoz adunk 300 ml tetrahidrofuránt, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékletre keverjük. Ezután az elegybe csepegtetünk 66,0 ml l-klór-3-metü-2-butént, és 3 napon keresztül keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk, az éteres fázist 10%-os káliumkarbonát oldattal mossuk, és a szerves fázist 5%-os nátrium-hidroxid oldattal összerázzuk. A vizes fázis pH-ját 6 n sósav oldattal 2-re beállítjuk, és a keletkezett csapadékot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és szűrjük. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (330 g 240-400 mesh szilikagél; hexán/etü-acetát -3:1; 0,4 kg/cm2). Egymás után 50 ml-es frakciókat gyűjtünk össze, és a 19-51. frakciókat összeöntjük, így 12,31 g (13,05% kitermelés) 4-hidroxi-3-(3-metU-2-butenü)-benzaldehidet kapunk. IR-spektrum v*® rx cm-1: 3268, 2968, 2916, 2852, 2744, 1668, 1588, 1504, 1438, 1378, 1282, 1250, 1158, 1108, 1092, 824, 634 NMR-spektrum (8 ppm aceton-d6-ban): 1,74 (6H, d, J -1,5 Hz) 3,38 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5.37 (1H), tm,J -7,3,1,5 Hz), 7,02 (1H, d, J - 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J - 8,3,2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J - 2,0 Hz), s-9,82 (lH,s) Tömegspektrum: M/Z (%) 190 (M+, 74), 161 (27), 147 (59), 135(100), 107(27), 91 (32), 77 (27), 43 (49) Ezután az így kapott 4-hidroxi-3-(3-metü-2-butenü)-benzaldehidből 7,0 g-ot feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 19,25 g NJJ-diizopropüetü-amint, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 7,0 ml klór-metü-metü-étert, majd az elegyet 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a szerves fázist éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (260 g 200-400 mesh szilikagél 60, hexán/etü-acetát=6/1,0,4 kg/cm2), egymás után 50 ml-es frakciókat gyűjtünk össze, és a 14-24. frakciókat összeöntjük, és így 7,85 g (91,1% kitermelés) színtelen folyadékot kapunk, amely 4-metoxi-metoxi-3-(3-metü-2-butenil)benzaldehid. IR-spektrum v*®x cm-1: 2960, 2912, 2582, 2824, 2728, 1690, 1600, 1582, 1494, 1442, 1378, 1326, 1246, 1204, 1152, 1112, 1080,988,924,848 NMR-spektrum (8 ppm CDCl3-ban): 1,73 (3H,s), 1,75 (3H,s), 3.38 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,49 (3H,s), 5,29 (2H,s), 5,30 (lH,m), 7,16(lH,d,J-9,3Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
