203480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 480 B 2 a) L- vagy D-fenil-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy b) 3-(2-naftil)-alanin vagy triptofán-maradéka, vagy c) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa-aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, A* jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil- csoport, A’ jelentése lehet még 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, Yj és Y2 jelentése együtt közvetlen kötés vagy hidrogénatom B jelentése -Phe-, amely gyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy naftil-alanin, C jelentése (L)-Trp- vagy (D)-Trp-, amely alfa-nitrogénatomján adott estben metilezve és benzolgydrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, D jelentése -Lys-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metilezve lehet, E jelentése Thr, Ser, Val, Phe, Ile vagy egy aminoizo-vajsav-maradék, F jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Rjj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R[2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH(Rj3)-Xj általános képletű csoport, Rj3 jelentése -CH2OH-, -(CH2)2OH- -(CH2)3OH- vagy -CH(CH3)OH-csoport, valamint izobutilcsoport, benzilcsoport, 2-naftil-metil-csoport vagy indol-3-il-metil-csoport, Xj jelentése -COOR7, -CH2OR10 vagy-CONR14R15 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rj0 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rj5 jelentése hidrogénatom, 1-3 széntomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a B-, D- és E-maradékok L-konfigurációban állnak és a 2- és 7-helyzetű maradékok egymástól függetlenül L- vagy D-konfigurációban állnak. Előnyösen alkalmazhatók azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek a következő pontokkal jellemezhetők: 1. A jelentése 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, előnyösen fenetilcsoport vagy -COR általános képletű csoport, előnyösen A jelentése -COR általános képletű csoport. 1.1. R előnyös jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, különösen 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, elsősorban fenetilcsoport vagy-COR jelentése az a), b) vagy c) pont alatt megadott. 12. Ha -COR valamely a) és b) pont alatt megadott csoportot jelent, az a) és b) pont alatti aminosav-maradék alfa-amino-csoportja és a c) pont alatti dipeptid-maradék N-terminális aminocsoportja előnyösen szubsztituálatlan vagy 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, különösen előnyösen metilcsoporttal szubsztituált. Különösen előnyös az N-terminális végén szubsztituálatlan dipeptid-maradék. 1.3. Ha -COR valamely a) pont szerinti csoportot jelent, az előnyösen L- vagy D-fenil-alanin vagy -tirozin-maradék, adott esetben nitrogénatomján 1-12 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva. Különösen előnyösen L- vagy D-fenil-alanin-maradék vagy L- vagy D-N-(l-8 szénatomos alkil)-fenil-alanin-maradék, elsősorban D-fenil-alanin vagy D-N-(l-8 szénatomosalkil)-fenil-alanin maradék, ezen belül D-fenil-alanin vagy D-(N-metil)-fenil-alanin-maradék. 1.4. Ha -COR valamely b) vagy c) pont szerinti csoportot jelent, az adott-maradék előnyösen lipofíl. A b) ponton belül előnyösen szénhidrogén oldalláncot tartalmazó alfa-aminosav-maradék, például leucin vagy norleucin-maradék, amely L- vagy D-konfigurációban állhat, a c) ponton belül előnyösen valamely a) vagy b) ponton belül kiemelt aminosav-maradékokból felépített dipeptid-maradék. 1.5. -COR különösen előnyös jelentése valamely a) pont szerinti csoport, elsősorban az ezen belül kiemelt csoportok. 2. B előnyös jelentése B\ ahol B’jelentése Phe vagy Tyr. 3. C előnyös jelentése C’, ahol C’jelentése -(B)Trp. 4. D előnyös jelentése D\ ahol D* jelenté» Lys, MeLys vagy Lys(e-Me)-, elsősorban Lys. 5. E előnyös jelentése E\ ahol E* jelentése Val-tól eltérő, természetes alfa-aminosav-maradéka, elsősorban Hír. 6. F előnyös jelentése F, ahol F’jelentése (f) általános képletű csoport, elsősorban -CON(Rjj)CH(Rj3Xj) általános képletű csoport, ahol Rjj jelentése hidrogénatom vagy metiksoport Ebben az esetben a -CH(R13)Xj rész előnyösen L-konfigurációjú. Ha E’ jelentése Ihr, F’ jelentése előnyösen ThrNH2-től eltérő. 6.1. Rjj előnyös jelentése hidrogénatom. 6.2. A természetes aminosav alfa-szénatomjához 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
