203480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 480 B 2 kapcsolódó szubsztituensként [képletben H2N-CH(Rj3)COOH] R13 előnyös jelentése -CH2OH, -CH(CH3)OH, izobutilcsoport vagy benzilcsoport vagy R13 jelentése -(CH2)2OH, elsősorban -CH2OH vagy -CH(CH3)OH. 6.3. Xi előnyös jelentése -CO-NR14R15 vagy -CH2OR10 általános képletű csoport, elsősorban -CH2ORj0 képletű csoport, és R10 előnyős jelentése hidrogénatom vagy valamely 7) pontban megadott csoport, elsősorban hidrogénatom. 7. Fiziológiailag alkalmazható és fiziológiailag hidrolizálható észter-maradékként R10 előnyös jelentése HCO-csoport, 2-12 szénatomos alldl-karbonil-csoport, 8-12 szénatomos fenil-alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport. 8. A 2- és 7-helyzetű maradékok előnyösen L-konfigurációjúak. 9. Yj és Y2 együtt előnyösen közvetlen kötést képez. (IV) általános képletű vegyületként különösen előnyösen alkalmazható a (IVa) képletű oktreotid. A találmány értelmében alkalmazható továbbá az (V) képletű vegyület [Vale és munkatársai: Metabolism, 27, Suppl. 1,139 (1978)], a (VI) képletű vegyület (1295. számú európai közrebocsátási irat és 70 100 994.9 számú európai szabadalmi bejelentés), a (VII) képletű vegyület [Veber és munkatársai: Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984), és 70 021. számú európai közrebocsátási irat], amely jelölhető úgy is, hogy ciklo-(NMe-Ala-TVr-D-Trp-Lys-Val-Phe), valamint a (VIII) képletű vegyület [R.F. Nutt és munkatársai: Kiin. Wochenschr. 64, Suppl. VII, 71-73 (1986)]. A felsorolt vegyületek alkalmazhatók például szabad formában, valamint só vagy komplex formájában. Savaddíciós só előállítható például szerves savak, polimer savak és szervetlen savak segítségével. Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a hidrokloridok és az acetátok. Komplexként alkalmazhatók például a felsorolt vegyületek és szervetlen vegyületek addíciós termékei, például a felsorolt vegyületek és szervetlen sók vagy hidroxidok, így kalcium- vagy cinksók addíciós termékei és/vagy a felsorolt vegyületek és polimer szerves anyagok addíciós termékei. A találmány szerint alkalmazható vegyületek szokásos módon előállíthatók. Ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók acetát-hidrát formájában. A peptidek koncentrációja általában 85-95 tömeg%. A találmány értelmében a tejsav és a felsorolt vegyületek mellett a gyógyszerkészítmény előnyösen valamely bázikus anyagot is tartalmaz, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt pH-4—4,5 között, előnyösen pH-4,2 értéken pufferoljuk. Bázikus anyagként előnyösen alkalmazható nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ezt az anyagot előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény a fent megadott pH-értéket mutassa. A találmány értelmében előnyösen vízbázisú készítményt állítunk elő. Ez a készítmény az ismert, például ecetsav vagy nátrium-acetát bázisú készítményekkel azonos módon alkalmazható. Ennek megfelelően adagolható parenterálisan, például szubkután. Szubkután adagolás esetén az előnyös dózis 0,05-1 mg/ml, előnyösen 0,1-1 mg/ml a felsorolt vegyületekre számolva, amelyet napi 1 vagy 2 adagban vagy folyamatos infúzió formájában adagolunk. A találmány szerint előállított készítmények az azonos hatóanyagot tartalmazó ismert készítményekkel azonos dózisban és azonos módon használhatók. A tejsav és a hatóanyag tömegaránya általában 1:1- 40:1, előnyösen 5:1-40:1. A tejsav előnyösen alkalmazható hidrát formájában, például 88%-os tisztaságban. A találmány szerint előállított készítmény előnyösen 0,05-1 mg/ml hatóanyagot, 2-4 mg tejsavat, előnyösen hidrát formájában (88% tisztaság), valamint pH-4,2 értékhez szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot és steril vizet tartalmaz. A találmány szerint előállított készítmények további segédanyagokat, például konzerválószereket, így fenolt és/vagy izotonizálószereket, például mannitolt vagy nátrium-kloridot tartalmazhatnak. A több dózist tartalmazó fiolában kiszerelt készítmény előállításához előnyösen fenolt alkalmazunk. Ha izotonizálószerként mannitolt alkalmazunk, annak mennyisége a készítmény összmennyiségéhez vonatkoztatva előnyösen legfeljebb 5,5 tömeg%. Ennek megfelelően a mannitol és a tejsav tömegaránya mintegy 10:1-20:1. Ha izotonizálószerként nátrium-kloridot alkalmazunk, úgy a nátrium-klorid és a tejsav tömegaránya előnyösen mintegy 1:1-20:1, elsősorban 2:1-10:1. A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során például a szomatosztatin-analógot tejsavval és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük a kívánt mennyiségben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szomatosztatin-analógot először vízben oldjuk (injekciós célra). A találmány szerinti eljárás során előnyösen steril és aszeptikus körülmények között dolgozunk, a felhasznált hatóanyagokat előnyösen steril körülmények között állítjuk elő. A parenterális, előnyösen injekciós adagolásra szánt készítményt a szokásos módon aszeptikus körülmények között, ampullába vagy fiolába töltjük. A készítmények töltését a bomlás elkerülése érdekében szén-dioxid vagy inert gáz alatt, előnyösen szén-dioxid alatt végezzük. A szomatosztatin-analógok peptid típusú vegyületek. A peptidek egyik hátránya, hogy a gasztrointesztinális traktusban könnyen bomlanak, ezért a megfelelő hatás biztosításához általában a parenterális adagolást alkalmazzák. A szomatosztatin-analógok ismételt befecskendezése azonban, különösen hosszabb ideig tartó kezelés, így akromegália kezelése esetén, igen fájdalmas lehet. A tejsav találmány szerinti felhasználásával olyan szomatosztatin készítményt kapunk, amely parenterális adagoláskor lokálisan sokkal jobban elviselhető. A klinikai vizsgálatokhoz a kiválasztott betegeknek találmány szerint előállított, míg a kontrollbetegeknek ugyanazt a szomatosztatin-analógot és ecetsa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í & 6p ? 4
