203479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH, vagy analógjai mikro kapszulázására
1 HU 203 479 B 2 123 444 számú európai közrebocsátási irat (YM-14 673). Az említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazható a TRH, DN-1417 CG-3509. A fenti vegyületekkel (peptidekkel) sót képző és legalább pKa-4,0 értékű gyenge sav lehet szervetlen vagy szerves sav. Szervetlen savként előnyösen alkalmazhatók a szénsav és bórsav. Szerves savként előnyösen alkalmazhatók a monokarbonsavak, elsősorban az 1-3 szénatomos alkán-monokarbonsavak, így az ecetsav vagy propionsav. Előnyösen alkalmazhatók a legalább a pKa-4,5 és legfeljebb pKa-13, elsősorban a legfeljebb pKa-9,5 értékű gyenge savak. Az olajos fázisban lévő polimer valamely vízben gyengén oldódó vagy vízben oldhatatlan és biokompatibilis polimer. Előnyösen alkalmalzható a savcsoportot tartalmazó polimer. Ezen belül elsősorban a biológiailag leépíthető polimerek. Az ilyen polizsírsav-észterekre példaként említhető a politejsav, poliglikolsav, politejsav-glikolsav, poli-e-kaprolakton, policitromsav, polialmasav. A polimerek alkalmazhatók homopolimer vagy két vagy több különböző sav kopolimerje formájában. Injektálható készítmény előállításához polimerként előnyösen biológiailag leépíthető polimert, például politejsavat, tejsav és glikolsav kopolimerjét vagy keverékét alkalmazzuk. A tejsav/glikolsav arány vonatkozásában előnyösen alkalmazhatók azok a kopolimerek, amelyek mintegy 40-95 mól% tejsavat és mintegy 60- 5 mól% glikolsavat, elsősorban mintegy 50-95 mól% tejsavat és mintegy 50-5 mól% glikolsavat, ezen belül előnyösen mintegy 60-90 mől% tejsavat és mintegy 40-10 mól% glikolsavat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás során előnyösen alkalmazott polimerek átlagos móltömege mintegy 1000- 100 000, ezen belül elsősorban mintegy 2000-50 000, előnyösen mintegy 5000-30 000. Olajos fázisként előnyösen a fent említett polimerek egyikének szerves oldószerben felvett oldatát alkalmazzuk. Szerves oldószerként alkalmazhatók a legfeljebb 120 *C forráspontú, vízzel nehezen elegyedő és a polimert jól oldó oldószerek, így halogénezett alkánok (például diklór-metán, kloroform, klór-etán, triklóretán vagy széntetraklorid), etil-acetát, etil-éter, ciklohexán, benzol, n-hexán és toluol. Az oldószer alkalmazható önmagában vagy két vagy több oldószert tartalmazó elegy formájában. Különösen előnyös a viszonylag poláros és alacsony forráspontű diklór-metán és kloroform. A találmány szerinti mikrokapszulázási eljárás első lépésében a vizes fázist állítjuk elő a polimerre vonatkoztatva 2-15 tömeg%, előnyösen 5-12 tömeg%, különösen előnyösen 7-12 tömeg% TRH, TRH analóg vagy ezek gyenge savval képzett sói vízben törénő feloldásával. Kívánt esetben az oldathoz valamely, a polimerrel szemben inert hatóanyag-visszatartó szert, pH-beállítószert, stabilizálószert és/vagy konzerválószert adunk. Hatóanyag-visszatartó szerként előnyösen alkalmazhatók a vízben oldódó, de az olajos fázis szerves oldószerében nehezen oldódó szer, amely a vizes oldattal közvetlenül erősen viszkózus, félszilárd mátrixot képez, vagy a félszilárd vagy szilárd mátrixot külső körülmény, így hőmérséklet, pH, fémion (például Cu'K+, Al+++, Zn++) és/vagy kémiai kondenzálószer (például glutáraldehid, acetaldehid) hatására alakítja ki. Hatóanyag-visszatartó szerként alkalmazhatók tehát a természetes vagy szintetikus gumik és polimerek. PH-beállító szerként alkalmazható például karbonsav, ecetsav, oxálsav vagy borkősav, valamint ezek nátrium- vagy káliumsói, sósav vagy nátrium-hidroxid. Stabilizálószerként alkalmazható például albumin, zselatin, citromsav, etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó, dextrin, glükóz, szorbitol vagy más cukor, glicerol vagy más poliol, valamint nátrium-hidrogén-szulfid, stb. Konzerválószerként alkalmazahtó például parahidroxi-benzoesav-észter (például metil-parabén, propil-parabén), benzil-alkohol, klőr-butanol és timerozál. A vizes fázis peptidtartalma általában 5-80 tőmeg%, előnyösen 15-70 tőmeg%. A megadott koncentrációhatárokon belül jó eredményeket érünk el az említett hatóanyag-visszatartó szer alkalmazása nélkül is. A kapott vizes oldatot a polimert tartalmazó oldathoz (olajos fázis) adjuk, majd ezek emulgeálásával víz-az-olajban típusú emulziót állítunk elő. Az emulgeálási folyamathoz bármely diszpetgáló eljárás alkalmazható, példaként említhető az intenzív rázás, a keverés, például propeller keverővei vagy turbina keverővei, a kolloidmalom alkalmazása, a homogenizálás, vagy ultrahang alkalmazása. A kapott víz-az-olajban emulziót háromfázisú vízaz-olajban-a-vízben emulzióvá alakítjuk, amelyet vízben szálltunk. Ennek során a víz-az-olajban emulziót harmadik fázisként szolgáló vizes fázishoz adjuk, majd a víz-az-olajban-a-vízben emulzió előállítása után az olajos fázis oldószerét eltávolítjuk. így a kívánt mikrokapszulát kapjuk. A víz-az-olajban-a-vízben emulzió előállítása során az első vizes fázis viszkozitása és a víz-az-olajban emulzió viszkozitása jelentős mértékben befolyásolja az előállítani kívánt mikrokapszula formáját, valamint a felvett hatóanyag mennyiségét, ezért úgy járunk el, hogy a viszkozitás a megfelelő tartományokba essen. Közelebbről, a víz-az-olajban emulzió viszkozitása jelentős mértékben befolyásolja a felvett hatóanyag mennyiségét, ezért előnyösen 150- 10 000 cp viszkozitású emulziót alkalmazunk. Ebben a folyamatban, valamint a víz-az-olajban-avízben emulzió vízben történő szárítása során a hatóanyag és a polimer között kialakuló kapcsolat jelentős mértékben befolyásolja a mikrokapszula formáját, a felvett hatóanyag mennyiségét és a hatóanyag kezdeti felszabadulását. A fent említett reakciókörülmények alkalmazása lehetővé teszi javított hatóanyag-leadású mikrokapszula előállítását. Ennek megfelelően a fenti körülmények között előállított vizes peptidoldatot olyan térfogatarányban alakítjuk víz-az-olajban emulzióvá, hogy a hatóanyag/polimer arány a megadott határok közé essen. Az emulzió 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
