203479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH, vagy analógjai mikro kapszulázására
1 HU 203 479 B 2 hőmérésékletét a megadott határok közé állítjuk, majd ezen a hőmérsékleten a második vizes fázisba öntjük. A szerves oldószer ezt követő eltávolításával megkapjuk a mikrokapszulát. Ez esetben a víz-az-olajban térfogatarány, a víz-az-olajban emulzió hőmérséklete és a második vizes fázis hőmérséklete befolyásolja a hatóanyag-polimer kapcsolatot és így az optimális körülményeket az alkalmazott hatóanyag és polimer fajtájától és mennyiségétől függően határozzuk meg. Az olajos fázis polimer-koncentrációja az alkalmazott polimer fajtájától függ, de általában mintegy 5-80 tömeg%, előnyösen mintegy 30-60 tőmeg%. A víz-az-olajban emulzió térfogataránya az alkalmazott hatóanyag, a polimer és az oldószer fajtájától és mennyiségétől függ. Az olajos fázist általában 1-200 tömegrész, előnyösen 1-100 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk a vizes fázis 1 tömegrészére vonatkoztatva. A víz-az-olajban emulzió és a második vizes fázis hőmérséklete -10 ’C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja között változhat, az emulgeálást előnyösen 0-35 'C közötti hőmérsékleten végezzük. A második vizes fázishoz emulgeálószert adunk. Emulgeálószerként stabil olaj-a-vízben emulziót képező szerek alkalmazhatók, így anionos felületaktív anyagok (például nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, stb.), nemionos felületaktív anyagok [például poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter (Tween 80 vagy Tween 60), poli(oxi-etilén)-kasztorolaj-származékok (HCO- 60 vagy HCO-50, Nikko Chemicals), stb.], valamint polivinil- pirrolidon, polivinil-alkohol, lecitin és zselatin. Ezek alkalmazhatók önmagukban vagy két vagy több anyagból képzett keverék formájában. Előnyösen alkalmazható a polivinil-alkohol, a karboxi-metil-cellulóz és a zselatin, valamint ezek elegyei. Az emulgeálószer mennyisége általában 0,01-20 tőmeg%, előnyösen 0,05-10 tömeg%. A vízben történő szárításhoz az olajos fázis oldószerének eltávolítására bármely ismert módszer felhasználható. Eljárhatunk úgy is, hogy a víz-az-olajban-avízban emulziót egyszerűen keveijük, például propeller keverővei vagy mágneses keverővei, vagy kívánt esetben melegítjük és/vagy nitrogéngázt vezetünk az elegybe. Az oldószer eltávolítható továbbá a nyomás fokozatos csökkentésével vagy forgó vákuumbepárlóban. Az oldószer eltávolításához szükséges idő csökkenthető, ha a polimer megfelelő megszilárdulása után a víz-az-olajban-a-vízben emulzió hőmérsékletét fokozatosan növeljük. A kapott mikrokapszulákat centrifugálással vagy szűréssel összegyűjtjük, a szabadon maradt, vízoldható hatóanyag és egyéb, a mikrokapszula felületére tapadó anyagok lemosására desztillált vízzel ismételten mossuk, majd szükség esetén a mikrokapszulában visszamaradt nedvesség és a mikrokapszula membránjában visszmaradt oldószer eltávolítására fagyasztva szárítjuk vagy csökkentett nyomáson melegítjük. Kívánt esetben a mikrokapszulák péládul szitálással frakcionálhatók, amelynek során a kívánt részecske nagyságú frakciót elválasztjuk a túl nagy méretű mikrokapszulák frakciójától. Szuszpenzió formájában történő felhasználáshoz a mikrokapszula bármely olyan szemcsemérettel alkalmazható, amelynél a diszperzibilitás és a penetráció eléri a kívánt értéket. Az átlagos átmérő ez esetben mintegy 0,5-400 mikrométer, előnyösen mintegy 2-100 mikrométer, amelynek pontos értékét a kívánt hatóanyag-felszabadulási ütem határozza meg. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a mikrokapszulába felvett hatóanyag, vagyis peptid mennyiségét növeljük és a kapott mikrokapszula falmembránja tömör és csökkenti a túlzott kezdeti hatóanyag-felszabadulást. A találmány szerinti eljárással kapott mikrokapszulák egy sor előnnyel rendelkeznek. így például gömbölyű, szabályos alakú mikrokapszulákat kapunk, amelyek az előállítás során nem aggregálódnak egymással, az oldószer eltávolítása az olajos fázisból könnyen szabályozható, és ez lehetővé teszi a hatóanyag felszabadulása szempontjából döntő jelentőségű felületi szerkezet (vagyis a mikropórusok számának és méretének) beállítását. A találmány szerinti eljárásai kapott mikrokapszulák önmagukban az élő szervezetbe történő beültetéssel (implantátum) alkalmazhatók, de felhasználhatók különböző adagolási fonnák előállítására is. A mikrokapszulákból készített adagolási formák lehetnek injekciók, orális készítmények, nazális készítmények, valamint rektális, uretális és vaginális szuppozitóriumok, és hasonló készítmények. Injekciós készítmény formájában történő felhasználáshoz a mikrokapszulákból vizes szuszpenzió formájában késleltetett hatóanyag-leadású injekciós készítmény állítható elő, amelyhez alkalmazhatunk még diszpergálószert (például Tween 80, HCO-60, karboximetil-cellulóz vagy nátrium-alginát), konzerválószert (például metil-parabént vagy propil-parabént), izotonizálószert (például nátrium-kloridot, mannitolt, szorbitolt vagy glükózt). Az injekciós készítmény lehet olajos szuszpenzió is, amelyet növényi olajjal, így szezámolajjal vagy kukoricaolajjal készítünk. Fokozott stabilitású injekciós készítmény előállításához a mikrokapszula szuszpenziójához egy vagy több kötőanyagot (például mannitolt, szorbitolt, laktózt vagy glükózt) adunk, majd ismét diszpergáljuk és fagyasztva szárítással vagy permetezve szárítással szilárd készítménnyé alakítjuk. A szuszpenzióhoz injekciós célra alkalmas desztillált vizet vagy más megfelelő diszpergálóközeget alkalmazunk. Az előállított késleltetett hatóanyag-leadású készítmény dózisa az alkalmazott peptid hatóanyag típusától és mennyiségétől, a készítmény fajtájától, a hatóanyag felszabadulásának időtartamától, a kezelt állattól (például melegvérű emlős állat, így egér, patkány, ló vagy szarvasmarha, illetve ember) és a kezelés céljától függ, amelynek során figyelembe kell venni az alkalmazott hatóanyag hatékony dózisát is. így például emlősökhöz alkalmazott egyszeri dózis mennyisége előnyösen 0,1-100 mg, különösen előnyösen 0,2-50 mg/kg testtömeg mikrokapszulában kifejezve. Az injekció formájában beadott szuszpen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
