203479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH, vagy analógjai mikro kapszulázására
1 HU 203 479 B 2 A találmány tárgya új eljárás TRH-tartalmú mikrokapszulák előállítására. Különböző típusú mikrokapszulák már ismertek. így például az 52 510 számú európai kőzrebocsátási irat fázis-szétválasztási módszerrel előállított mikrokapszulát ismertet, amelynél koacerváló anyagként ásványi olajat és növényi olajat alkalmaznak. Az így előállított kapszula alkalms arra, hogy a részecske-a-részecskéhez adhézió alapján az egyik részt a másikkal egyesítsük, és/vagy könnyen alkalmazkodjon a, többek között előállítás során keletkező törésfelülethez. Ennek eredményeként a kapszula könnyen szétreped és szétszóródik. További hátrány, hogy az előállítás során több szerves oldószert alkalmaznak, és a mikrokapszulában visszamaradó oldószer újabb problémákat okoz. A 145 240 számú európai kőzrebocsátási irat mikrokapszula előállítására alkalmas eljárást ismertet vízben töiénő szárítással. Az eljárás segítségével a hatóanyag eredményesen mikrokapszulázható, és a kedvező hatóanyag-felszabadulási tulajdonságok miatt az előre eltervezett gyógyhatás biztosan kiváltható. Három fázisú emulzión alapuló mikrokapszulázási eljárást ismertet a 3 523 906 sz. USA-beli szabadalmi leírás. Az eljárás hátránya, hogy a hatóanyag kezdeti felszabadulása viszonylag magas, a mikrokapszulák mérete és alakja nem szabályos. Ha a hatóanyagot az élő szervezőiek mikrokapszula formájában kívánjuk adagolni, a mikrokapszulának egy sor követelményt kell kielégítenie, mivel a gyógyhatás erősen függ az élő szervezet benső funkcióival kialakított kapcsolattól. Szükséges tehát, hogy a mikrokapszula kielégítse az ebből eredő követelményeket. Az ismert mikrokapszulák azonban technológiai szempontból csak alig képesek ezeket a követelményeket kielégíteni. így például egyes hatóanyagok vonatkozásában a mikrokapszula membránszerkezete viszonylag durva vagy nyers lesz, és így a hatóanyag kezdeti szakaszban gyorsabban szabadul fel, mint kívánatos, és így a hatóanyag felszabadulásának üteme jelentős mértékeben eltér az időben állandó értéktől. Egyes hatóanyagoknál a mikrokapszulába felvett hatóanyag-mennyiség az általánosan alkalmazott koncentráció-határok között egyre alacsonyabb lesz, ami külön problémákat okoz. Ismert gyógyszerhatóanyag a TRH és analógjai [Neuropharmacology, 20, 947-957 (1981); Neuropharmacology, 23, 339-348 (1984); Brain Research Reviews, 4, 389-403 (1982); 123 444 számú európai közrebocsátási irat], mikrokapszulázása azonban nem megoldott. Felismertük, hogy vízoldható, TRH-tartalmú, késleltetett hatóanyag-leadású készítményeknél a mikrokapszula előnyös tulajdonságai szorosan összefüggnek a hatóanyag és a hatóanyag-koncentrátum fizikai-kémiai tulajdonságaival. A találmány tárgya tehát eljárás mikrokapszula előállítására, amelynek során valamely 1000-100 000 móltömegií polihidroxi-zsírsav homopolimerjét vagy ilyenek kopolimerjét 5-80 tőmeg% koncentrációjú szerves oldat formájában tartalmazó olajos fázisból és a polimerre vonatkoztatva 2-15 tömeg% TRH-t, ennek analógját vagy legalább pKa-4,0 értékű gyenge savval képzett sóját és vizet tartalmazó vizes fázisból, ahol az olajos fázis és a vizes fázis tömegaránya 1-200:1, víz-az-olajban emulziót állítunk elő, ebből diszpergálószer, előnyösen polivinil-alkohol vagy zselatin 0,01-20 tömeg% koncentrációjú vizes oldatával víz-az-olajban-a-vízben emulziót készítünk, majd az olajos fázis oldószerét ledesztilláljuk. A találmány szerinti eljárás során TRH (tirotropinfelszabadító hormon) vagy TRH analógként előnyösen (I) általános képletlú vegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése 4-, 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely 4-tagú csoport esetében egy, 5- vagy 6-tagú csoport esetében egy vagy több heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, Y jelentése imidazol-4-il-csoport vagy 4-hidroxi-fenil-csoport, Z jelentése metiléncsoport vagy kénatom, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 3,4-dihidroxi-feniletil- amino-karbonil-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha Z jelentése kénatom, akkor X jelentése (e) képletú csoport, Y jelentése imidazol-4-il-csoport, R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Az X jelentésében előforduló heterociklusos csoport lehet például (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletú csoport. Az R1 és/vagy R2 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- , etil-, propil- vagy izopropilcsoport. Az (I) általános képletú vegyületeket előnyösen 2-4 aminosavból, aminosav-származékból és/vagy aminosav-analógból állítjuk elő. így például az (I) általános képletú vegyület lehet piroGlu-His- ProNH2 (TRH), a-butirolakton-karbonil-His- PtoNH2 (DN-1417), orotil-His-ProNH2 (CG-3509), 2- -metil-3-oxo-tetrahidro-tiazin-5-il-karbonil-His-ProNH2 (CG-3703), piroGlu-Tyr-ProNH2 (Ro 10 2928), piroGlu- His-ProNH-(3,4-dihidroxi-fenil-etil) (Ro 10 9430), piroGlu-His-ProNH-(3,4-dihidroxi-fenil-etil-amino-karbo nil) (Ro 10 8802), piro-2-amino-adipil-His-tiazolin-4- karboxamid (MK-771), piroGlu-His-(3-metil)-ProNH2 (RX 74 355), piroGlu-His-(3,3-dimetil)-ProNH2 (RX 77 368), azetidinon-4-il-karbonil-His-ProNH2 (YM-14 673) és hasonló vegyületek. A fenti vegyületeket a következő irodalmak ismertetik: Neuropharmacology, 20,947-957,1981 (TRH, CG- 3509, CG-3703, Ro 102 928); Neuropharmacology, 23, 339-348, 1984 (CG-3509, DN-1417, MK-771, RX 77 368); Brain Research Reviews, 4, 389-403, 1982 (CG- 3509, CG-3703, MK- 771, DN-1417, RX 77 368, RX 74 355); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
