203477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktivált poli(dimetil-sziloxán)t szilárd diszperzióban tartalmazó antiflatuláns gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 477 B 2 hatók, amelyek olvadékában az aktivált dimetikon jól emulgeálható és amelyek az adott dózisokban biológiailag inaktívak, illetőleg semmilyen nem kívánatos biológiai hatást nem fejtenek ki. Az alkalmas anyagok példáiként megfelelő olvadáspontú polietilén-glikolok, karbamid, továbbá kristályvíztartalmú, kristályos szervetlen sók, mint Na2SO4*10H2O, MgS04*7H20 és/vagy A12(S04)3*18H20 említhetők. Ahhoz azonban, hogy ezekkel az anyagokkal megolvasztott állapotban a dimetikon olyan finom diszperzitású emulzióját készíthessük el, amely ezt a finom diszperzitást lehűlés és megszilárdulás után is megtartja, a külső fázist képező vivőanyag olvadékához a dimetikon bekeverése előtt további segédanyagként még egy viszkozitásnövelő, vázképző és/vagy térhálósító hatású hidrofilpolimert, illetőleg nagymolekulájú anyagot, például polivinil-kloridot, polivinil-pirrolidont, dextránt vagy hasonlókat is kell keverni. Ez az adalék fizikai vagy kémiai tulajdonságai folytán, például a makromolekulák között létrejövő térhálós kötések útján olyan vázat képez a vivőanyag megszilárduló olvadékában, amely biztosítja a kialakuló szilárd külső fázis géles szerkezetét és bizonyos fokú szilárdságát, anélkül, hogy az olvadékfázis folytonossága megszakadna. Ha azután az így kapott olvadékkeverékhez megfelelő mennyiségi arányban hozzákeverjük az aktivált dimetikont és a még olvadt állapotú elegyet keveréssel alaposan homogenizáljuk, akkor annak lehűlése és megszilárdulása után olyan finom diszperzitásfokú szilárd emulziót kapunk, amelyben a diszpergált belső fázisként jelen levő aktivált dimetikon habzáscsökkentő hatása többszörösen nagyobb, mint az eddig ismert, hagyományos típusú dimetikon-készítményekben, a hatékonyság időbeli stabilitásának változatlan megtartása mellett, amint ezt a módosított Rezák-féle habteszttel végzett ez irányú vizsgálatoknak az 1. ábrán bemutatott eredményei szemléltetik. A találmány tehát egy eljárás új típusú, aktivált poli(dimetil-sziloxán)-t (dimetikont) diszpergált fázisként, és bomlás nélkül megolvasztható, vízben oldódó vivőanyagot folytonos fázisként szilárd diszperzió alakjában tartalmazó, antiflatuláns hatású orális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellmezve, hogy valamely szobahőmérsékleten szilárd, 40 *C és 120 "C közötti hőmérsékleten bomlás nélkül megolvasztható, vízben oldódó - célszerűen előzetesen megolvasztott - vivőanyaghoz 10-20 tömeg% gyógyászati szempontból elfogadható, természetes vagy szintetikus vázképző és/vagy térhálósító, viszkozitásnövelő makromolekuláris segédanyagot, előnyösen polivinil-kloridot, polivinil-acetátot, dextránt, mikrokristályos cellulózt, poliakrilsavat, polivinil-pirrolidont és/vagy szervetlen szilárdító anyagot pl. bentonitot, trikalcium-foszfátot, kalcium-szulfát-hemihidrátot vagy kalcium-hidrogén-foszfátot keverünk és a megolvasztott keverékben 5-30 tömeg% aktivált polidimetil-sziloxánt keverünk el finom diszperzióvá, majd ezt lehűlés és megszilárdulás után felaprítjuk és orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazott aktivált dimetikon 4-7 t/t% finom eloszlású szilícium-dioxidot tartalmazó folyékony, legalább 3*10'4 m2/s viszkozitású polidimetil-sziloxán (vö.: Martindale, Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1982,1068 old.). A találmány szerinti eljárás során szilárdítás illetőleg térhálósítás céljából a megolvasztott külső fázishoz hozzákevert segédanyagokkal kapcsolatosan azt a megfigyelést tettük, hogy ezek a szilárd anyagok az aktivált dimetikon emulgeálását megelőzően az előírt módon, az olvadékfázisba inkorporálva az emulgeált, aktivált dimetikon habzáscsökkentő hatását nem befolyásolják károsan, mivel olvadékfázisba való inkorpoiálásuk alkalmával az olvadék betölti kapilláris üregeiket, így azok már nem képesek az aktivált dimetikont abszorbeálni. Emellett azt a meglepő és újszerű megfigyelést is tettük, hogy ha az olvadékban inkorporált szilárd anyag részecskéinek felszíne közelálló a szabályos gömbfelszínhez, mint pl. a polivinil-klorid (Solvic 122) és polivinil-acetát (Mowilith) esetében, akkor az olvadékban emulgeált aktivált dimetikon habzásgátló hatása további tárolást, ill. hőkezelést követően némileg még növekszik, amint ezt a módosított Rezak-féle habteszttel végzett vizsgálatainknak a 2. ábrán szemléltetett eredményei is mutatják. Ez a jelenség feite- hetőleg azzal függ össze, hogy a találmány szerinti eljárás 60-70 *C körüli hőmérsékletén a dimetikon jelentős mértékben szétterül a szilárd segédanyag szemcséinek felületén, ami a hablamellák összetartását még jobban gátolja (vö.: 3. ábra). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa Az alábbi anyagokat alkalmazzuk: polietilén-glikol 6000 60g polivinil-klorid (Solvic 122) aktivált dimetikon (Simethicone 15 g Q7-2243 LVA Compound, Dow Corning, USA) 25 g Az előírt mennyiségű polietilén-glikolt 60-70 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. Ezt az olvadékot nagy fordulatszámú homogenizáló berendezésbe töltjük, majd belekeverjük a polivinil-klorid előírt mennyi-ségét. A még meleg, sűrűn folyó olvadékhoz hozzáöntjük a kb. 70-80 *C-ra előmelegített aktivált dimetikont és 5 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. Az így készült emulziót még melegen szilárd felületre kiöntjük. Ily módon megszilárdulása után aprítható szilárd masszát nyerünk. Felaprítás után 1 mm fonalközű szitán átszitáljuk és alkalmas gyógyszerészeti segédanyagok (kötőanyag, csúsztatóanyag) hozzá- keverése után kemény zselatin kapszulákba töltjük, vagy tablettázzuk úgy, hogy az aktivált dimetikon mennyisége adagolási egységenként 20-120 mg legyen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
